http://hdl.handle.net/2268.2/173 Thu, 08 Oct 2026 19:58:25 GMT 2026-10-08T19:58:25Z http://hdl.handle.net/2268.2/26011 Title: Thesis, FRANZEN Rachelle Abstract: Glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive primary brain tumour in adults. Despite standard treatments, including surgery, radiotherapy, and chemotherapy with temozolomide (TMZ), the current median survival rate remains limited to approximately 9 months and is characterised by systematic relapses. This poor prognosis is primarily due to significant intratumoral heterogeneity, an immunosuppressive tumour microenvironnement (TME), limited penetration of treatments through the blood-brain barrier (BBB), and the persistence of glioblastoma stem cells (GSCs), which are implicated in treatment resistance and recurrence. In this context, the laboratory has developed a therapeutic approach aimed at targeting protein tyrosine kinase-7 (PTK7), which is highly expressed by GBM cells. The primary objective of this master thesis was to evaluate the efficacy and specificity of this therapeutic strategy. To achieve it, we characterised the cytotoxicity induced in PTK7+ cell lines, analysed the selectivity of the effect under PTK7+/PTK7- co-culture conditions, and validated these observations in translational models of increasing complexity, including in vivo models. We have also developed a mouse GSC model expressing PTK7, in which we examined protein expression and targeting specificity. The results suggest a preferential induction of cell death in PTK7+ cells exposed to the therapy, associated with the activation of apoptotic markers observed by western blot and flow cytometry. Concurrently, the specificity of the targeting was confirmed in monocultures and co-cultures of PTK7+ and PTK7- cells. These observations were partially validated in intracerebral xenograft tissues, where morphological alterations in the tumour, as well as localised foci positive for a cell death marker were recorded. Finally, a murine model of GBM expressing PTK7 was established and validated for future translational investigations. Wed, 01 Jul 2026 22:00:00 GMT http://hdl.handle.net/2268.2/26011 2026-07-01T22:00:00Z http://hdl.handle.net/2268.2/26009 Title: Thesis, FRANZEN Rachelle Abstract: Le système lymphatique assure le maintien de l’homéostasie tissulaire en drainant les fluides interstitiels, en participant à l’absorption des lipides intestinaux et en contribuant à la surveillance immunitaire. Lorsque ce réseau est altéré, une accumulation chronique de liquide riche en protéines se développe dans les tissus et conduit à l’apparition d’un lymphoedème. Dans les pays développés, cette pathologie survient principalement à la suite de traitements anticancéreux impliquant une chirurgie ganglionnaire et/ou une radiothérapie. Malgré son impact important sur la qualité de vie des patients, aucun traitement curatif n’est actuellement disponible. Le lymphoedème chronique se caractérise par quatre altérations histopathologiques majeures : une inflammation chronique, une fibrose sous-cutané, une expansion du tissu adipeux et des modifications structurelles et fonctionnelles du réseau lymphatique. Ces phénomènes sont étroitement liés et entretiennent un cercle vicieux. Dans ce contexte, la protéine FABP4 (Fatty Acid Binding Protein 4) représente une cible d’intérêt. Principalement exprimée par les adipocytes, les macrophages et les cellules endothéliales lymphatiques, elle intervient dans le transport intracellulaire des acides gras, la régulation du métabolisme lipidique et de l’inflammation. Son expression dans plusieurs types cellulaires impliqués dans la physiopathologie du lymphoedème suggère qu’elle pourrait participer aux mécanismes responsables de l’expansion du tissu adipeux, de l’inflammation chronique, de la fibrose et des altérations du réseau lymphatique. Ce mémoire avait pour objectif d’évaluer l’implication potentielle de FABP4 dans le lymphoedème secondaire. Pour cela, un modèle murin de lymphoedème secondaire a été utilisé. Une attention particulière a été portée au développement et à la standardisation de méthodes quantitatives d’analyse histologique permettant d’évaluer objectivement les différentes caractéristiques tissulaires de la maladie. Parallèlement, l’efficacité de stratégies d’inhibition de FABP4 a été étudiée in vitro dans des cellules endothéliales lymphatiques, puis in vivo à l’aide d’un inhibiteur pharmacologique administré dans le modèle murin. L’ensemble de ce travail vise à mieux comprendre le rôle potentiel de FABP4 dans les mécanismes biologiques qui sous-tendent la progression du lymphoedème secondaire chronique et à évaluer son intérêt comme cible thérapeutique potentielle. Wed, 01 Jul 2026 22:00:00 GMT http://hdl.handle.net/2268.2/26009 2026-07-01T22:00:00Z http://hdl.handle.net/2268.2/25988 Title: Thesis, FRANZEN Rachelle Abstract: Due to confidentiality constraints, this abstract is intentionally non-exhaustive. Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD), caused by germline mutations in PKD1 or PKD2, is the most prevalent monogenic renal disorder and the fourth leading cause of renal replacement therapy in adults. Loss of polycystin-1 function drives constitutive cAMP overproduction, mTORC1 hyperactivation, and a Warburg-like metabolic reprogramming of cystic epithelial cells. Despite tolvaptan remaining the sole approved disease-modifying therapy, its benefit is modest and restricted because of major polyuria, highlighting the need for strategies exploiting vulnerabilities selectively amplified in the cystic phenotype. Gene Set Enrichment Analysis and O-propargyl-puromycin incorporation assays conducted in the host laboratory identified a significant downregulation of a mitochondria-associated pathway in PKD1-deficient cell lines. Furthermore, a CRISPR-Cas9 screening identified mutliple genes directly or indirectly involved with this pathway. Therefore, the objective of this master's thesis was to test if this pathway is associated with decreased viability in ADPKD and if one of the key target genes from the CRISPR is associated with different molecular signaling. Commentary: This present work is stricly confidential. It cannot be revealed to the public. Tue, 30 Jun 2026 22:00:00 GMT http://hdl.handle.net/2268.2/25988 2026-06-30T22:00:00Z http://hdl.handle.net/2268.2/25985 Title: Thesis, FRANZEN Rachelle Abstract: En 2024, le cancer du sein restait le plus fréquemment diagnostiqué mondialement et la première cause de mortalité par cancer chez les femmes. Les formes luminales exprimant le récepteur des œstrogènes (ER) et de la progestérone (PR) représentent environ 70 % des cas et sont principalement traitées par hormonothérapie. Cependant, environ 40 % de ces tumeurs développent des résistances thérapeutiques, notamment en raison de mutations, de modifications épigénétiques et d'une dérégulation de la signalisation en aval. S'appuyant sur des résultats préliminaires montrant qu’une administration pulsée d'œstradiol (E2), par rapport à une exposition continue, augmente l'expression du récepteur œstrogénique alpha (ER⍺), ce projet visait à évaluer si l'E2 pulsé peut améliorer la sensibilité à l’hormonothérapie dans des lignées cellulaires de cancer du sein ER+ (CAMA-1, T47D, MCF-7). En effet, notre hypothèse postule qu’un niveau élevé de récepteurs multiplie les cibles thérapeutiques et optimise l’efficacité des traitements. Ce travail s’est articulé en deux parties. La première partie a permis de caractériser, par Western blot, l'impact d'un traitement d’E2 pulsé, comparé à un traitement continu, dans des lignées cellulaires de cancer du sein. Les résultats ont révélé qu’une exposition continue à l’E2 pendant 72 h entraînait une diminution de l’expression du récepteur ER⍺, tandis que le traitement pulsé induisait, au contraire, une augmentation de son expression. Dans un second temps, l’exploration des mécanismes sous-jacents a exclu l’implication d’une régulation transcriptionnelle de novo. En revanche, l’utilisation de cycloheximide supporte l’hypothèse d’un contrôle traductionnel, cet inhibiteur abolissant sélectivement la hausse d’ER⍺ induite par les pulses d’E2. Enfin, le blocage du protéasome 26S par le MG132 n’a montré aucune inversion du profil d’expression différentiel entre les deux cinétiques. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent qu'une exposition pulsée d’E2 permet d’augmenter l’expression d’ER⍺ via des mécanismes traductionnels, offrant ainsi un levier pour améliorer la sensibilité des cellules cancéreuses aux hormonothérapies.   Wed, 01 Jul 2026 22:00:00 GMT http://hdl.handle.net/2268.2/25985 2026-07-01T22:00:00Z