Eosinophils inhibit chemotherapy in spheroid models of mesothelioma

Abstract

Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer aggressif et rare qui infecte les cellules mésothéliales de la plèvre. Son développement est fortement associé à une exposition à l'amiante. Les principaux traitements sont la chirurgie, la chimiothérapie, l'immunothérapie et la radiothérapie, bien qu'aucun d'eux ne soit curatif. Les éosinophiles sont des leucocytes multifonctionnels de la famille des granulocytes. Ils sont connus pour leurs fonctions d'homéostasie, de régulation immune et de défense parasitaire. De plus, il a été démontré que les éosinophiles joue un rôle, soit pro-tumorigène soit anti-tumorigène, dans les cancers. Concernant le mésothéliome, des études ont suggéré qu'une forte présence d'éosinophiles dans des tumeurs ou dans le sang de patients atteints du MPM était associé à un mauvais pronostic. De plus, une étude menée au laboratoire a montré que les éosinophiles réduisent la réponse à la chimiothérapie des cellules du MPM cultivées en couche. L'objectif principal de ce travail est d'étudier l'effet des éosinophiles sur la réponse à à la chimiothérapie (cisplatin and pemetrexed) dans des modèles tridimensionnels de cellules MPM. Les résultats montrent que l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose qui surviennent pendant la chimiothérapie sont réduits en présence du surnageant d'éosinophiles. Cet effet est moins fort en sphéroïdes comparé à la culture en monocouche et a lieu uniquement quand le surnageant d'éosinophiles est ajouté 48 heures avant le traitement. Ce travail démontre que le surnageant d'éosinophiles induit une résistance à la chimiothérapie de la part des cellules MPM en couche et en sphéroïdes. De plus, le surnageant d'éosinophiles intéragit directement avec les cellules de MPM, ce qui suggère qu'une mutation génomique permet aux cellules de MPM de mieux résister à la chimiothérapie.

Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare and aggressive cancer that affects mesothelial cells of the pleura. Its development is strongly associated with asbestos exposure. The main treatments include surgery, chemotherapy, immunotherapy and radiotherapy, although none of them is curative. Eosinophils are multifunctional leukocytes belonging to granulocytes. They are known for their multiple functions such as tissue homeostasis, immune regulation, and defence against parasitic infections. Moreover, it has been demonstrated that eosinophils play a role in cancer, either pro-tumorigenic or anti-tumorigenic. Concerning mesothelioma, studies reported that the strong presence of eosinophils in tumours or in blood from MPM patients is associated with poor prognosis. Besides, a study conducted in the laboratory showed that eosinophils reduced the chemotherapy response from MPM cells in monolayer. The main goal of this work is to study the effect of eosinophils on chemotherapy (cisplatin and pemetrexed) response in tridimensional models of MPM cells. Results show the cell cycle arrest and apoptosis occurring during chemotherapy is reduced in presence of eosinophil supernatant. This effect is lower in spheroids than in monolayer and occurs only when eosinophil supernatant is added 48 hours before the treatment. This work demonstrates that eosinophil supernatant induces a chemotherapy resistance from MPM cells in monolayer and in spheroids. Furthermore, the eosinophil supernatant interact directly with MPM cells which suggest a genomic mutation that allows MPM cells to resist better against chemotherapy.