Développement d'un modèle pharmacologique permettant d'étudier le rôle de la synthèse centrale d'œstradiol dans des conditions physiologiques chez la souris femelle

Abstract

L’aromatase est une enzyme qui permet la synthèse d’œstradiol (E2) à partir de la testostérone (T). Cette enzyme est présente dans les gonades mais également dans d’autres tissus comme le cerveau chez la plupart des vertébrés y compris les humains. La fonction de l’E2 est importante car elle permet le bon fonctionnement d’un certain nombre de processus comportementaux, neurobiologiques et métaboliques. Chez le mâle, le cerveau constitue la source principale d’E2. En effet, on y trouve une grande quantité d’aromatase et les neuro-œstrogènes synthétisés par celle-ci sont connus pour être impliqués dans la régulation de processus tels que la prise alimentaire, l'activité sexuelle, l'agressivité, l'anxiété, la dépression, la température corporelle et la pression artérielle. Le rôle de cette synthèse centrale est donc déjà bien documenté. Chez la femelle, la quantité d’aromatase dans le cerveau est moindre que chez le mâle et ne constitue qu’une source d’œstrogènes secondaire à celle ayant lieu dans les ovaires. Les neuro-œstrogènes n’ont donc jamais reçu beaucoup d’attention. Par ailleurs, les rares études qui se sont intéressées à leur rôle ont utilisé principalement des femelles ovariectomisées (OVX) traitées avec de la T, ce qui ne permet pas de déterminer si l’E2 central joue un rôle dans des conditions physiologiques. Dans ce contexte, ce mémoire vise à élaborer un modèle pharmacologique permettant d’investiguer le rôle de l’aromatase centrale de manière plus naturelle. A cette fin, un traitement intra-cérébro-ventriculaire (ICV) délivrant un inhibiteur d’aromatase de manière chronique à des femelles OVX traitées à l’E2 et à la progestérone (P) a été administré. Les femelles ont ensuite été testées pour leurs comportements sexuel et anxieux. Des mâles ont été utilisés comme contrôles positifs afin de vérifier l’efficacité du modèle. Les résultats montrent que le traitement ICV n’a pas d’effet sur les deux comportements testés, tant chez les mâles que chez les femelles. Plusieurs améliorations potentielles du modèle sont alors proposées afin qu’il puisse prouver son efficacité au moins chez le mâle. Si cela fonctionne, ce modèle permettra d’étudier ultérieurement la synthèse centrale d’E2 chez les femelles en cycle naturel et de mieux comprendre la coopération de cette dernière avec l’E2 provenant des ovaires.

Aromatase is an enzyme that allows the synthesis of estradiol (E2) from testosterone (T). This enzyme is present in the gonads but also in other tissues such as the brain in most vertebrates including humans. The function of E2 is important because it enables the proper functioning of a number of behavioral, neurobiological and metabolic processes. In males, the brain is the main source of E2. Indeed, there is a large amount of aromatase and the neuroestrogens synthesized by it are known to be involved in the regulation of processes such as food intake, sexual activity, aggressiveness, anxiety, depression, body temperature and blood pressure. The role of this central synthesis is therefore already well documented. In females, the amount of aromatase in the brain is less than in males and is only a secondary source of estrogen to that in the ovaries. So neuroestrogens have never received much attention. In addition, the few studies that have investigated their role have mainly used ovariectomized females (OVX) treated with T, which does not allow us to determine whether central E2 plays a role in physiological conditions. In this context, this thesis aims to develop a pharmacological model to investigate the role of central aromatase in a more natural way. To this end, intra-cerebroventricular (ICV) treatment delivering an aromatase inhibitor chronically to OVX females treated with E2 and progesterone (P) was administered. The females were then tested for their sexual and anxious behaviors. Males were used as positive controls to verify the effectiveness of the model. The results show that the ICV treatment had no effect on the two behaviors tested, either in males or in females. Several potential improvements to the model are then proposed so that it can prove its effectiveness at least in males. If it works, this model will allow further study of the central synthesis of E2 in naturally cycling females and better understand the cooperation of the latter with E2 from the ovaries.