Syndrome de dysfonctionnement cognitif canin VERSUS Maladie d'Alzheimer - Deux appellations différentes pour une même pathogénie ?

Abstract

Affectant plus de 50 millions de personnes dans le monde, la maladie d’Alzheimer est la première cause de démence connue. Elle se présente dans moins de 5% des cas sous une forme familiale/précoce lors de mutations du gène APP (protéine précurseur de l’amyloïde) et/ou des gènes PSEN1/2 (préséniline ; codant les enzymes de clivage de l’amyloïde). Dans 95% des cas, la forme sera tardive/sporadique avec une étiologie multifactorielle (génétique, environnement, diabète, …), ayant comme principaux facteurs de risque le vieillissement (stress oxydatif, …) et l’isoforme ApoE4. Or, bien qu’elle soit moins fréquente, les modèles expérimentaux d’étude sont des souris transgéniques porteuses des mutations impliquées dans la forme précoce. Cette neurodégénérescence induite n’est donc pas la conséquence d’une association de multiples facteurs de risques englobant tant le vieillissement normal, l’environnement (pollution, …), l’épigénétique, l’alimentation ou bien le fait de souffrir de comorbidités (obésité, diabète, …). En conséquence, de nombreuses thérapies efficaces chez les souris ne le sont plus lorsqu’on les exporte chez l’homme.

Le Syndrome de dysfonctionnement cognitif canin/SDC est une maladie neurodégénérative spontanée. Entre 14 et 35% de la population canine de plus de 8 ans (et surtout après 11 ans) en est victime. Les principaux signes cliniques sont la désorientation, les réduction des interactions sociales, des cycles circadiens altérés, la malpropreté, des altérations des activités normales et l’anxiété. Le chien présente les mêmes facteurs de risque que l’homme sauf l’ApoE4. Ces deux maladies partagent les deux principales caractéristiques neurohistologiques. Tout d’abord, le clivage anormalement élevé de l’APP par la voie amyloïdogénique mène à l’accumulation d’oligomères Aβ toxiques qui se disposent en plaques extracellulaires/ Aβp dans le parenchyme cérébral et la paroi des vaisseaux sanguins cérébraux (angiopathie amyloïde cérébrale/CAA). Le dépôt d’Aβ en plaques, principalement démontré dans le cortex frontal, suit la stratification successive décrite par Braak et Braak dans les deux maladies. Cependant, les dépôts sont majoritairement diffus et dans le cortex profond dans le SDCC (stade II) alors qu’ils sont surtout denses et compacts à travers toutes les couches corticales lors de la MA. Ils peuvent s’organiser en plaques neurigineuses pro-inflammatoires dans la MA. Le dépôt d’ Aβ lors du SDDC est donc considéré comme le reflet de la stratification d’ Aβ observée durant les phases précoces de la MA.

Parmi les nombreux effets toxiques de ces oligomères Aβ (dommages oxydatifs, inflammation, …), il y a l’activation de la voie CdK5 ou bien Gsk-3β menant à l’hyperphosphorylation anormale des protéines tau/pTau stabilisatrices des microtubules des axones. Ceci déstabilise les axones et altère le transport neuronal antérograde vers le synapses des mitochondries sources d’ATP, c’est une cause majeure de dysfonctionnement synaptique.Dans les deux maladies, l’accumulation de ces pTau hyperphosphorylées suit le modèle d’écrit par Braak et implique les intervenants du circuit de Papez. En effet, on observe d’abord l’accumulation de pTau hyperphosphorylées dans les axones puis ensuite dans le soma neuronal et in finé sous la forme d’enchevêtrement neurofibrillaires/NFTs toxiques dans le soma. Cette étape ultime de formation des NFTS n’est pas observée chez le chien. Ceci suggère que le chien est un modèle de la tauopathie précoce observée durant la phase précoce de la MA. Ainsi, la déficience cognitive lors du SDCC est davantage liée au dysfonctionnement synaptique médié par ces pTau hyperphosphorylées alors qu’elle est également due à l’effet neurotoxique directe des NFTs dans la MA.

Autant dans le SDCC que dans la MA, il y a divers processus liés à l’âge qui favorisent d’abord puis qui sont ensuite eux-mêmes accentués par la présence accrue des oligomères Aβ et de pTau hyperphosphorylées ; à savoir les dommages oxydatifs cérébraux, le dysfonctionnement des mitochondries et l’altération du métabolisme neuronal du glucose. On renseigne surtout une excitotoxicité médiée par le glutamate et une diminution de la transmission cholinergique du cerveau antérieur basal (dont le noyau basal de Meynert). Bien qu’une astrogliose et microgliose soient renseignées lors des deux maladies, cette inflammation sera légère dans le SDCC alors qu’elle peut devenir toxique dans la MA avancée lorsque les microglies développent un phénotype M1/pro-inflammatoire en activant l’inflammasome 3. L’ensemble des processus cités ci-dessus mènent à une perte de synapses et une dégénérescence neuronale progressive qui se manifeste macroscopiquement par une atrophie cérébrale avec élargissement des ventricules. Le tout mène in fine au développement progressif d’un dysfonctionnement cognitif.

En conclusion, il est admis que le SDCC partage beaucoup de similitudes avec la pathogénie de la maladie d’Alzheimer dans sa phase précoce. Le chien pourrait donc être un modèle expérimental de choix pour comprendre les mécanismes précoces de la maladie d’Alzheimer.