Mixing analysis for scale-up of batch processing for critical controlling step in pharmaceutical process

Abstract

Agitation is a key operation involved in transformation processes and more particularly in manufacturing of active pharmaceutical ingredients (API). It is necessary at many stages and it can have varying degrees of complexity depending on the substances used, on the operating conditions run and on the purpose of the agitation. If agitation is not carried out properly, for example with poorly sized vessels or non-optimal operating conditions, it can lead to significant losses in terms of productivity (inadequate product quality, reduced yield, impurities generation, etc.). When a company needs to increase the production volume to meet demand or reach industrial-scale production, it is often necessary to increase the capacity of the manufacturing unit. Extrapolation of process conditions from lab or pilot scale to larger manufacturing scale is then critical when designing a new production line.

Firstly, it is necessary to identify the appropriate plant geometry and, secondly, to determine the operating conditions required to maintain product quality in large-scale production. It is therefore important to define the phenomena in the tank and the characteristics of the mixing operation that will be limiting or critical. They will have to be kept constant throughout the various production stages. Working at a small scale (laboratory scale - few milliliters to 10 liters vessels) allows to build up knowledge of phenomena (mixing, kinetics, etc) in the tank, and to generate data required for designing the industrial tank and determining associated operating conditions. The sizing of the industrial tank can then be estimated based on correlations and modeled using numerical tools based on scale-up criteria identified at laboratory or pilot scales.

In this work, the mixing conditions in two unit operations were assessed: a reaction step characterized by an instantaneous reaction occurring in a single organic phase, on one hand, followed by the quenching of the reaction mixture in an aqueous-based solution, on the other hand. The latter forms a biphasic system, to remove any remaining reactive species and preserve the reaction mixture its desired composition. These two unit operations are part of a multiple chemical steps synthesis of an API at UCB. They were identified as potentially affected by scale-up. Specific mixing conditions encountered during operation at different scales were assessed and compared to identify scale-up criteria to be used for large-scale manufactory operations. The assessment was carried out using simulation on DYNOCHEM and VISIMIX mixing simulation softwares. In addition, a series of lab tests was performed to put the numerical simulations in perspective with experimental data.

Visimix was preferred to perform the simulations as it takes into account more parameters, such as the fill level of the vessels, for the calculations (at least for the power number). From the simulations, it appears that the mixing time obtain in the current lab and pre-manufacturing scale vessels for the single-phase unit would be quite difficult to reproduce on the hypothetical industrial scale (ten-time volume scale-up). On the other hand, concerning the biphasic system, it appears that the dispersion could be achieved if the maximum impeller speed is used and in that case, the conditions will be better than those currently observed in the lab and pre-manufacturing scale. However, Visimix may overestimate the impeller speed required to achieve dispersion, whereas it seems to realistically estimate mixing times in a single-phase system.

L'agitation est une opération clé dans les processus de transformation et plus particulièrement dans la fabrication de substances pharmaceutiques actives (API). Elle est nécessaire à de nombreuses étapes et peut être plus ou moins complexe en fonction des substances utilisées, des conditions de fonctionnement et de la finalité de l'unité de traitement considérée. Si l'agitation n'est pas effectuée correctement, par exemple avec un équipement mal dimensionné ou des conditions de fonctionnement non optimales, elle peut entraîner des pertes significatives en termes de productivité (qualité insuffisante du produit, rendement réduit, génération d'impuretés, etc.) Lorsqu'une entreprise doit augmenter son volume de production pour répondre à la demande ou atteindre une production d'échelle industrielle, il est souvent nécessaire d'augmenter la capacité de l'unité de fabrication. L'extrapolation des conditions du processus de l'échelle du laboratoire ou de l'échelle pilote à une plus grande échelle de fabrication est alors cruciale lors de la conception d'une nouvelle ligne de production. Pour ce faire, il est, tout d'abord, nécessaire d'identifier la géométrie appropriée de l'equipement et, ensuite, de déterminer les conditions de fonctionnement requises pour maintenir la qualité du produit dans le cadre d'une production à grande échelle. Il est donc important de définir les phenomena dans la cuve ainsi que les caractéristiques de l'opération de mélange qui seront limitatives ou critiques. En effets, elles devront être maintenues constantes tout au long des différentes échelles de fabrication. Le travail à petite échelle (échelle du laboratoire - de quelques millilitres jusqu'à des cuves de 10 litres) permet d'acquérir une connaissance des phénomènes (mélange, cinétique, etc.) dans la cuve, et de générer les données nécessaires à la conception de la cuve industrielle et à la détermination des conditions de fonctionnement associées. Le dimensionnement du réservoir industriel peut ensuite être établi sur la base de corrélations et modélisé à l'aide d'outils numériques sur la base des critères de mise à l'échelle identifiés à l'échelle du laboratoire ou à l'échelle pilote.

Dans ce travail, les conditions de mélange dans deux opérations unitaires ont été évaluées : une étape de réaction caractérisée par une réaction instantanée se produisant dans une phase organique unique, d'une part, suivie par la trempe du mélange réactionnel dans une solution aqueuse, d'autre part. Cette dernière forme un système biphasique et permet d'éliminer toute espèce réactive restante et de préserver la composition souhaitée du mélange réactionnel. Ces deux opérations unitaires font partie d'une synthèse à étapes chimiques multiples d'un API à UCB et ont été identifiées comme potentiellement affectées par la mise à l'échelle. Les conditions de mélange spécifiques rencontrées au cours des opérations à différentes échelles ont été évaluées et comparées afin d'identifier les critères de mise à l'échelle à utiliser pour les opérations de fabrication à grande échelle. L'évaluation a été réalisée à l'aide de simulations sur les logiciels DYNOCHEM et VISIMIX. En outre, une série de tests en laboratoire a été réalisée pour mettre les simulations numériques en perspective par rapport à des données expérimentales.

Visimix a été retenu pour réaliser les simulations car il prend en compte plus de paramètres, tels que le taux de remplissage des cuves, pour les calculs (au moins pour le nombre de puissance). Les simulations indiquent que le temps de mélange des équipements actuels de laboratoire et d'echelle pré-industrielle pour l'unité monophasique serait difficile à reproduire à plus grande échelle (dix fois le volume). D'autre part, en ce qui concerne le système biphasique, la dispersion pourrait être initiée si la vitesse maximale d'agitation (50rpm) est utilisée et, dans ce cas, les conditions seront meilleures que celles observées actuellement en laboratoire et à l'echelle pré-indutrielle. Cependant, il semble que Visimix surestime la vitesse de rotation nécessaire de l'agitateur pour obtenir la dispersion dans un système biphasique, alors qu'il semble estimer de manière assez réaliste les temps de mélange dans un système monophasique.