Thesis, COLLÉGIALITÉ

Abstract

La sclérose systémique (SSc) est une maladie auto-immune rare, caractérisée par une vasculopathie et une fibrose de la peau et des organes internes tels que les poumons. Malgré des progrès significatifs dans le traitement de cette pathologie, la capacité à diagnostiquer précocement les patients SSc avec atteinte pulmonaire (SSc-ILD) reste difficile, d’où la nécessité d’identifier de nouveaux biomarqueurs. Depuis quelques années, notre laboratoire s’intéresse à une population de vésicules extracellulaires, les exosomes. En situation pathologique, le contenu de ces vésicules (notamment les microARNs (miARNs)) est fortement altéré, ce qui leur confère un potentiel diagnostic. De plus, les exosomes interviennent dans la communication intercellulaire en fusionnant et en libérant leur contenu (miARNs) dans les cellules cibles. Dans notre étude, nous avons validé par qRT-PCR l’altération de 4 miARNs exosomaux (miR-744-5p, miR-584-5p, miR-1307-3p et miR-10b-5p), caractéristiques de l’atteinte pulmonaire chez les patients SSc (précédemment identifiés par séquençage) à partir d’une cohorte rétrospective de 23 sujets sains (HS), 23 patients SSc sans atteinte pulmonaire (SSc-no-ILD) et de 21 patients SSc-ILD. Ces 4 miARNs présentent une capacité à discriminer les sujets SSc-ILD des sujets SSc-no-ILD (AUC > 0,6). L’analyse des voies moléculaires potentiellement modulées par ces miARNs a révélé plusieurs voies de signalisation impliquées dans la fibrose pulmonaire, telles que la voie MAP Kinase (MAPK), phosphatidylinositol-3 Kinase (PI3K), et la signalisation hippo. Comme suggéré par l’analyse in silico, les exosomes de patients SSc-ILD ont un impact significatif sur la fibrose cellulaire. En effet, les fibroblastes pulmonaires (MRC-5) traités avec les exosomes issus des sujets SSc-ILD présentent une surexpression de gènes profibrotiques (α-SMA, COL1A1, COL3A1, Fibronectine). Cette étude a mis en évidence la dérégulation des miARNs exosomaux plasmatiques caractéristiques de l’atteinte pulmonaire chez les patients SSc-ILD, fournissant ainsi des biomarqueurs prometteurs et de nouvelles cibles thérapeutiques pour la SSc.