The interplay between eosinophils and macrophages in malignant pleural mesothelioma immunotherapy

Abstract

Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare and aggressive cancer arising in the mesothelial cells of the pleura, mostly after asbestos exposure. Patients overall survival remains poor and treatments are only palliative. In 2020, the Food and Drug Administration (FDA) approved an immunotherapeutic treatment combining two immune checkpoint inhibitor drugs, nivolumab and ipilimumab, respectively anti-programmed cell death (PD)-1 and anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein (CTLA)-4. Macrophages are versatile immune cells, able to polarise into two contrary phenotypes (M1 and M2), according to environmental stimuli. Both phenotypes can exert opposite functions on tumour growth and inflammation regulation. In MPM, tumour-associated macrophage (TAM) infiltration in the tumour microenvironment (TME) is correlated with poorer prognostic. Meanwhile, a high peripherical blood eosinophil count has been related to inferior survival in MPM patients. Therefore, this master thesis aims to study the impact of human eosinophil supernatant on primary macrophage cytotoxicity towards MPM cells in an immunotherapeutic context. Results demonstrate that eosinophils downregulate PD-1 and PD-ligand (PD-L)-1 expression in polarised macrophages.

Le Mésothéliome Pleural Malin (MPM) est un cancer rare et agressif qui survient dans les cellules mésothéliales de la plèvre, principalement après une exposition à l’amiante. La survie globale des patients demeure faible et les traitements ne sont donnés qu’à titre palliatif. En 2020, l’Administration de l’Alimentation et des Médicaments a approuvé le traitement immunothérapeutique qui combine deux médicaments inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, nivolumab et ipilimumab, respectivement anti-mort cellulaire programmée (PD)-1 et anti-protéine associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA)-4. Les macrophages sont des cellules immunitaires polyvalentes, capables de se polariser en deux phénotypes contraires (M1 et M2), en fonction des stimuli environnementaux. Ces deux phénotypes peuvent exercer des fonctions opposées dans la croissance tumorale et la régulation de l’inflammation. Dans le MPM, l’infiltration des macrophages associés à la tumeur dans le microenvironnement tumoral corrèle avec un prognostique plus faible. D’autre part, un taux d’éosinophiles élevé dans le sang périphérique est lié à une survie inférieure chez les patients atteints de MPM. Par conséquent, ce mémoire vise à étudier l’impact du surnageant d’éosinophiles humains sur la cytotoxicité des macrophages primaires envers les cellules de MPM dans un contexte d’immunothérapie. Les résultats démontrent que les éosinophiles régulent à la baisse l’expression de PD-1 et de PD-ligand (PD-L)-1 chez les macrophages polarisés.