Est-il possible de limiter la réplication de virus en inhibant des voies cellulaires impliquées dans des mécanismes d'immunité innée antiviraux ?

Abstract

L’immunité cellulaire autonome (cell autonomous immunity) repose sur un ensemble de voies qui s’activent en réponse à la détection de signaux de dommages ou de signatures moléculaires de pathogènes (DAMPs et PAMPs, respectivement). Leur activation permet aux cellules infectées par un virus de limiter la production virale et de signaler à l’organisme la présence du pathogène. Parmi les facteurs cellulaires impliqués dans ces réponses figurent la kinase p38 MAPK, le régulateur de l’autophagie ULK1 et la protéine VCP/p97, qui participent à la coordination des voies de signalisation du stress, de l’autophagie sélective et du contrôle de la qualité protéique. En étudiant la capacité d’un virus de la carpe (Cyprinid herpesvirus 3, CyHV-3) à inhiber l’apparition de granules de stress dans les cellules infectées, le laboratoire d’accueil a découvert que le virus parvient à bloquer ce mécanisme de défense antiviral en activant des voies cellulaires supposées inhiber l’infection virale. En effet, il a été découvert que le CyHV-3 inhibe l’expression des granules de stress au sein des cellules infectées grâce à sa protéine ORF104. Cette protéine virale active la protéine cellulaire p38 MAPK, qui active à son tour ULK1, conduisant in fine à l’activation de la protéine VCP. Cette protéine par son activité de désassemblage des stress granules favorise leur disparition et limite leur accumulation au sein des cellules infectées. Cette voie d’inhibition de l’expression des stress granules n’a jamais été décrite à ce jour. Parallèlement, de nombreuses publications sur différents virus rapportent la capacité de certains virus à activer p38 MAPK et/ou ULK1 ou encore l’effet antiviral d’inhibiteurs pharmacologiques des voies cellulaires p38 MAPK, ULK1 et VCP. Ces données suggèrent que le mécanisme d’inhibition de l’expression des stress granules découvert récemment pour le CyHV-3 pourrait être un exemple d’un mécanisme d’inhibition commun à de nombreux virus ayant acquis cette propriété par évolution convergente. Les sections suivantes présentent plus en détail ces trois voies cellulaires, leurs interactions potentielles ainsi que plusieurs exemples de leur exploitation par différents virus.