Implication des gènes EZH2 et JMJD3 dans l'activité cytotoxique des macrophages dirigée contre les cellules de mésothéliome pleural malin

Abstract

Le mésothéliome pleural malin est un cancer rare et agressif qui affecte les cellules mésothéliales de la plèvre. Ce cancer est principalement associé à l’exposition à l’amiante et son incidence augmente chaque année. Actuellement, le MPM est résistant aux traitements conventionnels tels que la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie et par conséquent, le développement de nouvelles thérapies est primordial. L’immunothérapie est une approche prometteuse qui consiste en l’activation du système immunitaire du patient afin de générer une réponse anti-tumorale efficace. Les macrophages sont des cellules immunitaires qui semblent être une cible thérapeutique intéressante dans le cas du MPM. Ils sont présents en abondance dans le microenvironnement de la tumeur et en plus de leur activité phagocytaire, ils ont la capacité d’exercer une activité cytotoxique envers les cellules tumorales. Les macrophages peuvent être polarisés en différents phénotypes, les M1 qui ont une activité anti-tumorale et les M2 qui sont pro-tumoraux. La polarisation des macrophages dépend de l’expression de gènes qui est régulée par des processus épigénétiques. L’objectif de ce travail de fin d’études est d’étudier l’influence de EZH2 et de JMJD3, deux enzymes qui régulent la méthylation de H3K27, sur l’activité cytotoxique des macrophages envers les cellules de mésothéliome. Les résultats ont montré dans un premier temps que les monocytes différenciés en macrophages sont capables d’exercer une activité cytotoxique contre les cellules de mésothéliome. Ensuite, ils ont montré que l’interférence à ARN de JMJD3 augmente l’activité cytotoxique des macrophages. Ces observations peuvent s’avérer utiles dans l’élaboration de nouvelles approches thérapeutiques contre le MPM.

Malignant pleural mesothelioma is a rare and aggressive cancer that affects the mesothelial cells of the pleura. This cancer is mainly associated with exposure to asbestos and its incidence increases every year. Currently, MPM is resistant to conventional treatments such as chemotherapy, radiotherapy and surgery so development of new cancer therapies is required. Immunotherapy is a promising approach that consists in the activation of the patient's immune system to generate an effective anti-tumor response. Macrophages are immune cells that could be an interesting therapeutic target in MPM. Macrophages are present in abundance in the microenvironment of the tumor and in addition to their phagocytic activity, they have the capacity to exert a cytotoxic activity against tumor cells. Macrophages can be polarized into different phenotypes: anti-tumor M1 and pro-tumor M2. The polarization of macrophages depends on the expression of genes that is regulated by epigenetic processes. The aim of this master’s thesis is to study the influence of EZH2 and JMJD3, two enzymes that regulate the methylation of H3K27, on the cytotoxic activity of macrophages against mesothelioma cells. First, results show that monocytes differentiated into macrophages can exert a cytotoxic activity against mesothelioma cells. Then, results show that JMJD3 RNA interference increases the cytotoxic activity of macrophages. These observations may be useful to develop new therapeutic approaches against MPM.