Cytotoxic activity of biosourced astins against malignant pleural mesothelioma cells

Abstract

Le mésothéliome malin pleural est un cancer agressif qui se développe à partir des cellules mésothéliales recouvrant les poumons. Cette maladie mortelle, dont le principal agent étiologique est l’amiante, atteint un nombre croissant de personnes chaque année. Actuellement, les principales stratégies thérapeutiques comprenant la radiothérapie, la chirurgie et la chimiothérapie permettent d’allonger l’espérance de vie des patients de quelques mois seulement, démontrant leur faible efficacité. Dès lors, les objectifs de ce travail consistent à étudier le potentiel cytotoxique de l’astine C contre les cellules du mésothéliome afin d’améliorer le traitement chimiothérapeutique standard, de démontrer l’importance de la structure de cette molécule dans son activité ainsi que de comprendre les mécanismes impliqués. Les astines sont des composés naturels produits par un champignon endophyte, qui selon leur structure (squelette cyclique et deux chlores adjacent sur le résidu proline) peuvent présenter une activité antitumorale. Les résultats ont permis de mettre en évidence l’activité cytotoxique de l’astine C, de la mettre en lien avec les chlorures présents dans la structure de ce composé et de démontrer la capacité de cette molécule à améliorer le traitement chimiothérapeutique reposant sur l’association de cisplatine et de pemetrexed. Ce travail a également mené au développement de mécanismes d’actions pouvant être à l’origine de la cytotoxicité de l’astine C. De ce fait, l’introduction de cette molécule dans de nouvelles stratégies thérapeutiques pourrait être envisagée en vue de développer des traitements plus efficaces contre le mésothéliome.

Malignant pleural mesothelioma is an aggressive cancer which develops from mesothelial cells lining the surface of lungs. This deadly disease, whose major etiological agent is asbestos, affects an increasing number of people every year. Currently, the main therapeutic strategies comprising radiotherapy, surgery and chemotherapy extend life expectancy of patients of only a few months, demonstrating their low effectiveness. Therefore, the objectives of this work are to study the cytotoxic potential of astin C against mesothelioma cells with the aim of improving standard chemotherapy treatment, to demonstrate the link between the structure of this molecule and its activity as well as to understand the mechanisms involved. Astins are natural compounds produced by an endophyte fungus, which can exhibit an antitumoral activity depending on their chemical structure (cyclic backbone and adjacent chlorides on the proline residue). The results revealed the cytotoxic activity of astin C, highlighted the link between this activity and the chlorides present in the structure of this compound and demonstrated the ability of this molecule to improve the chemotherapeutic treatment based on the association of cisplatin and pemetrexed. This work also led to a better understanding of mechanisms of action of astin C cytotoxicity. Hence, the contribution of this molecule to new therapeutic strategies could be considered in order to develop more efficacious treatments against mesothelioma.