Application du système CRISPR/Cas9 comme traitement de la myopathie de Duchenne à travers le modèle canin

Abstract

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie dégénérative héréditaire des muscles striés chez l’homme affectant essentiellement les garçons. Cette atteinte résulte généralement de la délétion d’un ou plusieurs exons du gène de la dystrophine entrainant un décalage du cadre de lecture. Ceci a pour conséquence l’absence de synthèse d’une dystrophine fonctionnelle, protéine impliquée dans l’intégrité structurale des fibres musculaires. A ce jour, il n’existe aucun traitement curatif et les patients meurent précocement par insuffisance cardiorespiratoire vers l’âge de 30 ans. Dans le monde animal, une maladie musculaire comparable est la myopathie dystrophique liée au chromosome X. D’après la littérature, de nombreuses races canines sont prédisposées par la maladie pour lesquelles différentes mutations sur le gène de la dystrophine ont été répertoriées. Ces pathologies, cliniquement et histologiquement similaires, font du modèle canin le modèle animal le plus proche de l’enfant dystrophique pour évaluer l’efficacité thérapeutique de la maladie de Duchenne, maladie génétique la plus répandue chez l’homme. En septembre 2018, des chercheurs ont appliqué pour la première fois le système CRISPR/Cas9 chez quatre chiens dystrophiques par l’administration de virus adéno-associés AAV9. Des ARNgs ciblant l’exon 51 ont été utilisés pour restaurer le cadre de lecture du gène de la dystrophine chez des chiens dystrophiques. Les résultats ont mis en évidence une augmentation de la production de dystrophine dans l’ensemble des muscles, y compris dans le cœur, chez les chiens ayant reçu une injection intraveineuse. Bien que cette étude soit encourageante, d’autres travaux incluant une population plus large sur une plus longue durée devront être réalisés afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de ce système pour permettre une éventuelle application chez l’enfant dystrophique.