Mécanismes d’action de l’estétrol dans le cancer du sein

Abstract

Depuis le début des années 2000, l’utilisation des traitements hormonaux de la ménopause (THMs) est remise en question suite à des études épidémiologiques et observationnelles concluant que leur utilisation est liée à l’apparition du cancer du sein chez les patientes ayant recours à ces traitements. Une des pistes poursuivit pour le développement d’un nouveau THM, dont la balance bénéfice-risque devra être meilleure pour les patientes, est l’utilisation de l’estétrol (E4), un œstrogène naturel produit par le foie du fœtus lors de la grossesse. E4 s’est révélé être efficace pour la prévention et le traitement des premiers symptômes de la ménopause. En ce qui concerne son impact sur le cancer du sein, la recherche montre des résultats encourageants bien qu’encore débattus. Cependant, les mécanismes d’action de E4 dans le cancer du sein sont encore peu documentés. Au cours de ce mémoire, nous avons contribué à la caractérisation de la voie de signalisation initiée à la membrane (MISS) de l’E4 dans le cancer du sein. Nous avons évalué l’activation de cette voie par l’analyse de l’expression de ses seconds messagers Erk et Akt in vitro dans des cellules tumorales mammaires MCF-7 et in vivo sur des greffes de tumeurs issues de patientes (PDX). De plus, nous avons cherché à identifier les contributions respectives des récepteurs aux œstrogènes ERa et GPER de la voie MISS, par l’utilisation de siRNA et d’inhibiteurs pharmacologiques. Simultanément, l’impact de ces inhibitions par siRNA ou composés pharmacologiques a été l’évalué sur l’activité transcriptionnelle de gènes cibles des voies œstrogéniques MISS et génomiques. Ce travail a révélé la difficulté à étudier la voie MISS par l’intermédiaire des seconds messagers intracellulaires Erk et Akt. En revanche, l’étude de l’activité transcriptionnelle des gènes des voies MISS et génomique semble être plus robuste pour nos analyses. Ainsi, il apparaît que ERa contribue à l’activation de la voie MISS par l’E4. L’implication de GPER est plus complexe à interpréter. Ces travaux soulignent la complexité des mécanismes d’action de l’E4 et de leur étude. Ils suggèrent l’existence possible d’un cross-talk entre la voie MISS et la voie génomique d’ERa.