Engineering and characterization of an Oncolytic Herpes Simplex Virus type 1 armed with P2G to disrupt CXCR4 pathway in Glioblastoma Multiforme

Abstract

Le glioblastome multiforme est un astrocytome agressif de haut grade (OMS, grade IV). Les traitements standard actuels consistent en une résection chirurgicale maximale suivie d’une chimio-/radiothérapie, mais sont confrontés à une récurrence systématique des tumeurs. Ces rechutes seraient liées aux GSCs/GICs, capables d’échapper à la résection en migrant hors des tumeurs cérébrales vers la SVZ et de résister à la radiothérapie. En outre, les GSCs CXCR4+ sont responsables, avec des macrophages de type M2 et des CAFs, de la création d’un microenvironnement pro-tumoral particulier entraîné par une stimulation autocrine et paracrine de la voie CXCL12/CXCR4. Ce microenvironnement CXCR4/CXCL12 favorise le renouvellement, la prolifération et la migration des cellules tumorales, ainsi que l’angiogenèse, la radiorésistance et la modulation immunitaire pro-tumorale. Ainsi, les GSCs et la voie CXCL12/CXCR4 sont devenues des cibles de choix pour de nouvelles thérapies contre la récurrence du GBM et le développement du microenvironnement pro-tumoral. Il a donc été envisagé d’injecter dans la tumeur, un oHSV-1 exprimant des inhibiteurs spécifiques de la voie CXCL12/CXCR4 (oHSV-P2G). Par l’infection et la production continue d’inhibiteurs, oHSV-P2G pourrait causer la lyse des GSC, déclencher une inflammation contre les antigènes viraux et tumoraux, perturber le microenvironnement pro-tumoral, et stimuler la réponse immunitaire. Plus précisément, l’objectif de ce mémoire est de développer oHSV-P2G (dérivé de oHSV ∆ICP34.5 ∆ICP6 ∆ICP47) et de caractériser son effet sur la migration des GSCs médiée par la voie CXCR4/CXCL12. Ceci découlant de résultats indiquant une réduction du nombre de GSCs suite à l’inhibition de cette voie de signalisation.