Etude de la collaboration entre RBFOX2 et RBM39, deux protéines régulatrices de l'épissage alternatif

Abstract

Le processus de cancérisation peut provenir de la perturbation de différents mécanismes cellulaires : transcription, traduction, réparation de l’ADN, etc. Ici, nous nous intéressons à l’épissage alternatif. De nombreuses recherches ont documenté les conséquences des altérations de ce mécanisme et de ses régulateurs . Lors de ce projet, deux RNA Binding Protein impliquées dans la régulation de l’épissage sont étudiées : il s’agit de RBFOX2 et RBM39. RBFOX2 est connue pour activer ou inhiber l’épissage en fonction de la séquence consensus (U)ACUAG. Elle est notamment associée à la transition épithélio-mésenchymateuse, un processus important lors du développement de métastases. Cette protéine est surexprimée dans les cancers du sein et des ovaires. RBM39, quant à elle, était principalement connue pour son rôle de coactivateur transcriptionnel mais de plus en plus d’études montrent qu’elle participe également au mécanisme d’épissage. En effet, elle interagit directement avec certains éléments du spliceosome tels que U2AF65. Elle régule ainsi de nombreux processus physiologiques dont la prolifération cellulaire. Comme RBFOX2, RBM39 est également associée à certains types de cancers (sein, poumon, etc). Un troisième acteur, régulé positivement par RBM39, est également ajouté dans cette étude : il s’agit du facteur de transcription dimérique AP-1, et plus précisément d’une de ses sous-unités c-Jun. Ce dernier étant un proto-oncogène, il est connu pour être impliqué dans le développement de certains cancers. Par conséquent, de plus en plus de traitements ciblant l’ interaction entre c-Jun et RBM39 sont développés comme thérapie en cancérologie, par exemple pour le cancer du sein. Le projet tente de mieux comprendre l’influence de ces 3 différents acteurs les uns pour les autres. Plus particulièrement, nous nous sommes penchés sur la coopération entre RBFOX2 et RBM39. En effet, ces 2 protéines ont des partenaires communs et sont chacune des régulateurs de l’épissage. Nous avons découvert que ces 2 protéines s’influencent entre elles et plus encore, qu’elles interagissent directement ensemble. Cependant, leur rôle respectif semble être antagoniste au niveau de la régulation de l’épissage et également au niveau de l’influence sur la transcription d’AP-1.