Thesis, COLLÉGIALITÉ

Abstract

Le diabète est une maladie chronique caractérisée par le dysfonctionnement et l’apoptose des cellules β productrices d’insuline. Cette perte d’insuline engendre un dérèglement de la glycémie. Chez les mammifères, la régénération des ces cellules est très limitée et ne suffit pas à rétablir une glycémie normale. Les traitements actuels consistent en l’injection d’insuline exogène afin de mimer l’équilibre physiologique et la transplantation d’îlots cadavériques qui permet une meilleure régulation de la glycémie. Cependant, la transplantation est limitée par des problèmes concernant la compatibilité génétique ainsi que par le faible nombre de donneurs et de cellules disponibles à la transplantation. Contrairement aux mammifères, le poisson-zèbre possède la capacité de régénérer la plupart de ses organes dont les cellules β. Une étude récente du laboratoire a permis de mettre en évidence la conversion d’une sous-population des cellules δ en cellules bihormonales produisant de la somatostatine et de l’insuline. Ces cellules sont fonctionnelles et permettent de rétablir une glycémie normale chez le poisson après ablation des cellules β. Afin de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent leur formation, le laboratoire a précédemment déterminé le transcriptome des cellules bihormonales. Les objectifs de ce mémoire étaient d’investiguer l'importance de différentes voies surexprimées dans la formation des cellules bihormonales. Nous nous sommes intéressés ici à la voie de p53, de la phosphorylation oxydative et du « one carbon pool by folate ». Pour moduler la voie p53, nous avons utilisé la pifithrin α (un inhibiteur de p53) et une lignée mutante p53M214K. Les résultats obtenus n’ont pas permis de démontré l’implication de p53 dans la formation des cellules bihormonales. Nous avons inhibé la phosphorylation oxydatives avec de la metformine, connue pour bloquer le complexe 1 de la chaine respiratoire. La metformine n’a pas non plus démontré d’effet sur la formation des cellules bihormonales. Enfin, des traitements à l’acide folinique nous ont permis de cibler la signature du « one carbon pool by folate » et d’ainsi mettre en évidence une augmentation du nombre de cellules bihormonales formées, soulignant l’importance de cette voie dans ce mécanisme. Ces résultats apportent de nouvelles connaissances concernant les mécanismes moléculaires impliqués dans la formation des cellules bihormonales. Les expériences futures viseront à explorer les autres signatures mise en évidence dans le transcriptome et à déterminer leur importance dans un modèle de diabète mammifère.