Thesis, COLLÉGIALITÉ

Abstract

Human immuno-deficiency virus type 1 (HIV-1) can be treated using anti-retroviral therapy (ART) and undetectable viremia can be achieved with it. Although, as soon as this treatment is discontinued, viremia always rebounds. Thus, current HIV treatments are not curative. This is likely due to the capacity of HIV-1 in some infected cells to enter a state of latency while keeping the ability to reactivate and produce virions. These cells constitute the latent reservoirs. Reactivating and eliminating these reservoirs seems promising to achieve a functional cure, or long-term control of HIV-1 infection without ART. For this, many strategies have been developed. This study focuses on the use of the “shock and kill strategy,” and particularly the use of antibodies to block the interferon (IFN) pathway in combination with latency reversing agents (LRAs) to reactivate HIV infected cells. The goal is to evaluate the effect of the blockade of type I and type III IFN receptors on HIV-1 latent reservoirs. For this, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of people infected with HIV-1 are put in culture, treated with different antibodies blocking IFN signalling, and stimulated with LRAs to reactivate the latent reservoirs. The reactivation of latently infected cells is evaluated through virus production after LRA treatment by quantifying HIV-1 RNA in the supernatant of cultures. Moreover, the size of the reservoirs is evaluated by quantifying proviral DNA in the cells before culture. These two types of data give us valuable information on the state of the viral reservoirs and its reactivation under the effect of interferon blocking treatments.

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) peut aujourd’hui être traité grâce à la thérapie antirétrovirale (ART ou antiretroviral therapy) et permet d’obtenir une virémie indétectable. Cependant, dès que le traitement est arrêté, il y a un rebond de virémie, c’est-à-dire que les traitements actuels ne sont pas curatifs. Cela est dû à la capacité du VIH d’infecter des cellules de manières latentes, tout en gardant la capacité de se réactiver. Ces cellules constituent les réservoirs latents du VIH-1. Une manière de se débarrasser de ces réservoirs serait de les réactiver et les éliminer, dans le but d’éradiquer complètement ou de contrôler le virus à long terme sans ART. Pour cela, plusieurs stratégies ont été développées. Cette étude se concentre sur l’utilisation de la stratégie « SHOCK and KILL », et plus particulièrement sur l’utilisation d’anticorps bloquant la voie des interférons en combinaison avec des agents ré-activateurs de latence (LRA ou latency reversing agents) pour réactiver les cellules infectées de manière latente. Le but est d’évaluer l’effet du blocage des récepteurs aux interférons de type I et de type III. Pour cela, les cellules sanguines mononuclées périphériques (PBMCs ou peripheral blood mononuclear cells) de personnes infectées par le VIH sont cultivées ex vivo, traitées par des anticorps bloquant les récepteurs aux interférons, et stimulées avec des LRA pour réactiver les réservoirs latents. La réactivation des cellules infectées de manière latente est évaluée au travers de la production de virus après traitement aux LRAs en quantifiant l’ARN viral dans le surnageant des cultures. De plus, la taille du réservoir est évaluée avant culture en quantifiant l’ADN proviral intégré. Ces données apportent des informations importantes sur l’état des réservoirs latents et sur leur comportement sous l’effet de traitements bloquants les interférons.