Utilisation des exosomes en tant que nouvel outil pour restaurer l'immunité dans le cancer du poumon

Abstract

Le cancer du poumon est la principale cause de mortalité liée au cancer dans le monde. Cette dernière peut être expliquée par l’absence de symptômes et de dépistages systématiques. Pour cette raison, la tumeur est diagnostiquée à un stade avancé et les chances de survie diminuent drastiquement. De plus, les cancers du poumon se divisent en de nombreux sous-types histologiques en fonction de leurs origines et des mutations arborées. Les traitements actuels ne permettent donc pas toujours de prendre en charge correctement les patients. L’immunothérapie fait partie des champs de recherches en vogue dans la lutte contre le cancer. De nombreuses études se sont déjà penchées sur le rôle des immune checkpoints (ICP) PD-1/PD-L1 et CTLA-4 qui sont des protéines impliquées dans l’évasion immunitaire. Des drogues les ciblant sont déjà sur le marché mais souffrent d’un taux de réponse variable et d’une résistance aux traitements. Ces résistances aux thérapies sont partiellement dues à une compensation par d’autres ICP. C’est dans ce contexte que deux nouvelles protéines nommées PVR et Nectin-2 ont été identifiées par le laboratoire grâce à la banque de données TCGA. Ces dernières sont des ICP et les cellules tumorales vont les utiliser pour échapper à la surveillance du système immunitaire. En effet, leur surexpression a pu être décrite dans la plupart des cancers dont ceux du poumon et ont pu être corrélées à un mauvais pronostic vital. Les EVs sont des vésicules sécrétées par la plupart des cellules de notre corps et participent à la communication cellulaire. Grâce à leur bicouche lipidique, leur contenu est protégé du milieu extracellulaire. Elles ont donc été utilisées comme vecteurs thérapeutiques de siARN avec comme objectif d’inhiber l’expression des protéines PVR et Nectin-2 dans des cellules tumorales. Nous avons élaboré des siARN ciblant PVR et Nectin-2 et analysé l’effet de leur transfection dans des cellules du cancer du poumon. Les effets sur les cellules tumorales ont ensuite été analysés grâce à des tests fonctionnels caractérisant la prolifération, l’adhésion, la survie et la migration cellulaire. Finalement, nous avons produit des exosomes dans lesquels nous avons inclus les siRNA dans le but d’analyser leurs propriétés antitumorales dans les mêmes tests fonctionnels.