Thesis, COLLÉGIALITÉ

Abstract

Le cancer de l’ovaire est le 7e cancer le plus fréquent et le 8e le plus meurtrier en 2020 chez les femmes dans le monde. Après la première ligne de traitement composée de chimiothérapie et de chirurgie viennent les traitements de maintenance permettant de réduire le risque de rechute et d'augmenter la durée de vie sans maladie. L’inhibiteur de la poly ADP ribose polymérase (PARP), une protéine jouant un rôle dans la réparation des cassures simple brin, est un des traitements de maintenance fréquemment utilisés en clinique. Un des objectifs de ce travail est de démontrer in vitro en culture cellulaire en 2 dimensions la synergie que pourrait avoir l’inhibiteur de PARP « Olaparib » en combinaison avec un inducteur de ferroptose récemment étudié au sein du laboratoire de Nor Eddine Sounni : l’Eprenetapopt (APR246). La ferroptose est un type de mort cellulaire lié à l’accumulation de lipides peroxydés déstabilisant la membrane cytoplasmique. Ensuite, après la validation d’un effet synergique, nous allons essayer de comprendre les mécanismes de stress cellulaire et de mort cellulaire liés à chaque traitement pris isolément : le « DNA damage repair » pour l’Olaparib et la ferroptose pour l’APR246. Ces cibles d’agents oxydants ainsi que certains mécanismes de défenses antioxydantes sont analysés par western blot. Un modèle de culture 3D ex vivo permettant d’approfondir notre étude sera aussi testé. La synergie entre l’Olaparib et l’APR246 a été observée dans une lignée cellulaire cancéreuse ovarienne (SKOV3). L’induction d’agents oxydants par nos traitements a été démontrée indirectement par la présence de dégâts à l’ADN dans les deux lignées (OVCAR3/SKOV3) et par l’augmentation de la peroxydation lipidique dans une de celles-ci (SKOV3). La capacité à se défendre du stress oxydant semble différer entre nos deux lignées et cela pourrait être une piste à approfondir afin de définir la sensibilité des cellules cancéreuses à l’Eprenetapopt et à sa combinaison avec l’Olaparib. Le modèle de culture 3D ex vivo étudié ne semble pas adéquat pour une utilisation sur des échantillons humains malgré des résultats préliminaires prometteurs sur souris. La synergie entre l’Olaparib et l’Eprenetapopt via la présence simultanée de dégâts à l’ADN et de peroxydation lipidique liée au stress oxydant est donc une hypothèse prometteuse qui mériterait de continuer à être investiguée sur d’autres modèles pré-cliniques.