Thesis, COLLÉGIALITÉ

Abstract

Le glioblastome est la tumeur cérébrale primaire la plus courante et la plus agressive. Malgré le traitement standard consistant en une résection chirurgicale suivie de radio/chimiothérapie, la survie globale reste très courte et les récidives sont systématiques. Les cellules souches de glioblastome (CSGs) jouent un rôle important dans la progression et la récurrence de la maladie car elles peuvent acquérir un phénotype invasif et résister à la thérapie. De plus, il a été montré que ces cellules migrent vers la zone sous-ventriculaire murine (ZSV), où elles pourraient être radio-protégées. Chez les patients, la proximité de cette zone avec le glioblastome est corrélée à un moins bon pronostic, montrant son rôle important dans la régulation de la malignité. Cependant, l'interaction des cellules de glioblastome avec la ZSV au niveau cellulaire et moléculaire est encore mal comprise et nécessite une étude plus approfondie. En 2019, Gobin et al ont mis en évidence une signature d'expression de 27 gènes divisant le glioblastome en trois groupes G1/G2/G3 selon leur profil de « réponse aux dommages de l'ADN ». Cette classification permet une meilleure compréhension des capacités de réparation de l'ADN dans le glioblastome et une stratification tumorale qui pourrait guider vers des thérapies plus efficaces. L'un des objectifs de ce mémoire était d'interroger la sensibilité différentielle des cellules souches de glioblastome (CSGs) à différents inhibiteurs en fonction de leur profil G1/G3, et d'étudier leurs capacités invasives. Après avoir déterminé le profil de différentes cultures de CSG dérivées de patients par RT-qPCR, l'effet de deux inhibiteurs différents (étoposide et alisertib) a été étudié. La sensibilité différentielle aux inhibiteurs basée sur leur profil n'a pas pu être confirmée. En parallèle, les capacités invasives des cellules ont été étudiées avec un test de chambre de Boyden. Les résultats montrent que toutes les cultures de CSGs ont une capacité d’invasion. Cependant, l'évaluation d'une capacité invasive différentielle basée sur le profil nécessitera davantage d'expérimentations. Un autre objectif de ce projet était de mieux comprendre le rôle de l'environnement de la ZSV dans l'induction de l'invasion des CSGs et de leur protection contre la chimiothérapie. In vitro, des études ont été réalisées avec du milieu conditionné de ZSV murine (MC-ZSV). Un effet sur la prolifération et un potentiel effet protecteur du MC-ZSV ont pu être observés seulement pour certaines cultures. De plus, l'attraction des cellules vers le MC-ZSV n'a pas pu être observée. Cependant, une inhibition de l'invasion des CSGs à partir du MC-ZSV a été mise en évidence. Enfin, le changement de profil G1/G3 a été étudié par RT-qPCR ainsi que certains mécanismes de résistance. Les résultats montrent que le témozolomide et le MC-ZSV peuvent moduler le profil et que les transporteurs ABC peuvent être exprimés suite à un traitement à l'étoposide ou au témozolomide.