Étude de la pathogénicité de deux mutations dans le gène NR6A1

Abstract

Dans le cadre d’une collaboration visant à obtenir un diagnostic génétique pour des patients souffrant de maladies congénitales rares affectant le rein et l’utérus, deux mutations (R66C et M392R) dans le gène NR6A1 ont été identifiées. La génération de modèles animaux présentant les mêmes mutations est essentielle pour déterminer si ces mutations sont causatives de la maladie et pour étudier les mécanismes moléculaires qui la caractérisent. NR6A1 code pour un récepteur nucléaire. Cette superfamille de facteurs de transcriptions possède une structure conservée contenant notamment un domaine de liaison à l’ADN où se situe la mutation R66C et un domaine d’homodimérisation et de liaison au ligand où se situe la mutation M392R. Le ligand de NR6A1 n’étant pas connu, ce récepteur est dit orphelin. La protéine a été rapportée comme essentielle pour la viabilité des embryons murins et semble réguler la formation de l’axe antéropostérieur durant le développement. D'une part, le premier objectif de ce mémoire était de reproduire les mutations d’intérêt au sein du génome du poisson zèbre par la technologie CRISPR/Cas9–HDR. D'autre part, la deuxième partie de ce mémoire visait à étudier l’impact fonctionnel des mutations R66C et M392R.