Mémoire, Partim B

Abstract

Des études ont révélé que les récepteurs Kaïnate (KAR) étaient sensibles aux modulateurs des récepteurs AMPA (AMPAR). De plus, ils ont une organisation structurale similaire à celle des AMPAR et participent à la plasticité synaptique, ce qui fait de ces récepteurs des cibles potentielles thérapeutiques dans le traitement de divers désordres neurologiques tels que la maladie d’Alzheimer. Une co-cristallisation du modulateur allostérique positif des récepteurs AMPA, le BPAM344, avec le domaine de liaison des ligands du KAR a été réalisée permettant ainsi le développement rationnel de nouveaux modulateurs de ce récepteur. Les relations structure-activité établies par le laboratoire de chimie pharmaceutique ont démontré que, pour observer une bonne activité sur les AMPARs, il est nécessaire d’introduire des substituants en positions 4 et/ou 5 du noyau 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde (BTD). Ce travail a visé à réaliser une optimisation des trois premières étapes dans la synthèse des BTDs et, par la suite, d’examiner l’impact de l’introduction de divers substituants en positions 4 ou 5 sur l’activité potentialisatrice des KARs.