Thesis, COLLÉGIALITÉ

Abstract

L’adénocarcinome canalaire pancréatique constitue la troisième cause de mortalité attribuée au cancer aux Etats-Unis, principalement en raison d’un diagnostic tardif associé à une dissémination précoce de métastases. Depuis plusieurs décennies, les recherches se sont focalisées sur les fibroblastes associés au cancer (CAFs) qui représentent le composant cellulaire prédominant dans le stroma pancréatique. Les CAFs interagissent avec les cellules cancéreuses afin de promouvoir la progression tumorale. La myoferline, une protéine impliquée dans divers processus physiologiques liés à la membrane plasmique, a été identifiée comme étant surexprimée dans le PDAC. Il a ensuite été démontré que la myoferline jouait un rôle dans l’agressivité des cellules cancéreuses pancréatiques en favorisant la sécrétion du VEGF-A et en régulant positivement le métabolisme mitochondrial. De plus, il a été établi que la myoferline est un composant des exosomes dérivés des cellules cancéreuses. Dans cette étude, nous avons investigué le rôle de la myoferline dans le dialogue qui s’établit entre les cellules stromales et les cellules cancéreuses des tumeurs pancréatiques.

Dans un premier temps, notre objectif résidait dans la détermination de l’influence des CAFs sur la prolifération et la migration des cellules cancéreuses. Nous n’avons pas constaté un avantage prolifératif mais nous avons mis en évidence une stimulation de la migration topotaxique et chimiotaxique des cellules cancéreuses pancréatiques. Cependant, la déplétion en myoferline des CAFs n’a pas impacté la migration des cellules cancéreuses. Curieusement, nous avons révélé que la déplétion en myoferline altérait la sécrétion de cytokines par les CAFs. La production de RANTES (CCL5) notamment, une chémokine régulée par la voie de signalisation de NF-κB et impliquée dans la chémoattraction et l’activation de cellules immunitaires, s’est avérée significativement accrue par les CAFs dépourvus de myoferline. Cette observation nous a permis de formuler l’hypothèse selon laquelle la myoferline pourrait jouer un rôle dans la régulation immunitaire. Afin de vérifier notre hypothèse, nous avons évalué l’impact des CAFs sur la migration des cellules immunitaires Jurkat. Nous avons également mis en évidence que la déplétion en myoferline des CAFs activait potentiellement la voie non canonique de NF-κB dans ces cellules.

En conclusion, ce travail a révélé un nouvel acteur sécrété sous la dépendance de la myoferline, à savoir RANTES. Ce facteur produit par les CAFs est susceptible d’accroître l’infiltration des cellules immunitaires dans les tumeurs pancréatiques.