Mémoire, partim B: Neuroinflammation Imaging with Novel PET-radiotracer: [[sup]18[/sup]F]SMBT-1 Precursors Screening and Optimization

Abstract

Positron emission tomography (PET) appears to be a promising method for imaging MAO-B, a receptor present on astrocytes cells whose abundant proliferation is characteristic of neuroinflammation associated with various neurodegenerative diseases. Resultingly, a PET-radiotracer selective for MAO-B has been developed: (S)-(2-methylpyrid5-yl)-6-[(3-[18F]-fluoro-2-hydroxy)propoxy]quinoline ([18F]SMBT-1). This project begins with the synthesis of non-radioactive [19F]SMBT-1 (overall yield = 24%; 3 steps), which served as an analytical UPLC reference during radiosynthesis. After screening, the acetyl protecting group appeared as a promising alternative protection group for the labeling precursor. The most effective deprotection conditions were obtained using 6 M HCl; 110 °C; 5 min. A first precursor bearing a tosylate leaving group was synthesized (overall yield = 27%; 4 steps). Radiolabeling efficiency was assessed, with the best result obtained using K2CO3/K2.2.2; DMSO; 120 °C (RCC = 5.1-6.8%, n = 2). The main challenge encountered in the radiolabeling of this precursor lies in its sensitivity to hydrolysis. Therefore, tosylate precursor seems to be unsuitable for the radiosynthesis of [18F]SMBT-1.

La tomographie par émission de positons (TEP) est une technique prometteuse pour l’imagerie de MAO-B dont la prolifération abondante est typique de la neuroinflammation, celle-ci liée à diverses maladies neurodégénératives. Un radiotraceur TEP, sélectif à MAO-B a été développé : (S)-(2-methylpyrid5-yl)-6-[(3-[18F]-fluoro-2-hydroxy)propoxy]quinoline ([18F]SMBT-1). Ce projet débute par la synthèse de [19F]SMBT-1 non-radioactif utilisé comme référence analytique UPLC durant la radiosynthèse (rendement global = 24%; 3 étapes). Après screening, le groupement protecteur acétyle s’est montré être une alternative prometteuse pour la synthèse d’un précurseur de marquage. Les conditions de déprotection les plus efficaces ont été obtenues en utilisant HCl 6 M ; 110 °C ; 5 min. Un premier précurseur portant un groupement partant tosylate a été synthétisé (rendement global = 27% ; 4 étapes). Son efficacité pour le radiomarquage a été évaluée, le meilleur résultat a été obtenu en utilisant K2CO3/K2.2.2 ; DMSO ; 120 °C (RCC = 5.1-6.8%, n = 2). Les résultats sembleraient indiquer que la faible efficacité de radiomarquage de ce précurseur réside dans sa sensibilité vis-à-vis de l’hydrolyse. Le précurseur tosylate ne semble pas être adapté pour la radiosynthèse de [18F]SMBT-1.