Mémoire, partim B: Preparation of Diazomethane Precursors using Dinitrogen Trioxide in flow

Abstract

Dinitrogen trioxide (N2O3) is a powerful yet unstable nitrosating agent that comes along with appealing atom economy properties and high reactivity compared to common nitrosating agents (such as NaNO2, ClNO, and alkyl nitrite). The access to concentrated and stable solutions of N2O3 unlocks efficient nitrosation processes. Among these nitrosation reactions, the N-nitrosation of N-methylamide to prepare N-methyl-N-nitrosoamides will be explored. These nitrosoamides are precursors of diazomethane (CH2N2), a versatile C1 building block, and highly reactive intermediate for synthetic organic chemistry. Although its high reactivity and versatility are very well-appreciated assets, CH2N2 is an unstable, carcinogenic, and explosive gaseous reagent at room temperature, making it unsafe to handle directly. Even if N-methyl-N-nitrosoamides are more stable than diazomethane, they are notorious for their toxicity and explosiveness. In this work, mesofluidic reactors are used as a safe method to reduce the complexity of N2O3 preparation and limit the risks associated with handling of both N-methyl-N nitrosoamides and CH2N2. Herin, we establish a robust flow protocol for the preparation of concentrated (>0.5 M) solutions of N-methyl-N-nitrosoamides. The reaction conditions for fast and quantitative preparation of N-methyl N-nitrosoamides were studied both under batch and flow conditions. The experimental results were supported by density functional theory (DFT) computational methods. The DFT methods also helped us to unveil the mechanistic requirement of the N-nitrosation of N-methylamide substrates by N2O3. The freshly prepared solutions of diazomethane precursors were used for a few early attempts to generate CH2N2.

Le trioxyde de diazote (N2O3) est un agent de nitrosation puissant mais instable qui présente des propriétés intéressantes d'économie d'atomes et une réactivité élevée par rapport aux agents de nitrosation courants (comme NaNO2, ClNO, et les nitrites d’alkyle). L’accès à des solutions concentrées et stables de N2O3 débloque à des processus de nitrosation efficaces. Parmi ces réactions de nitrosation, la N-nitrosation de N-méthylamides pour préparer des N-méthyl-N-nitrosoamides va être explorée. Ces nitrosoamides sont des précurseurs du diazométhane (CH2N2), un élément de construction à 1 carbone polyvalent et un intermédiaire très réactif pour la chimie organique synthétique. Bien que sa grande réactivité et sa polyvalence soient des atouts très appréciés, le CH2N2 est un réactif instable, cancérigène, explosifs et gazeux à température ambiante, ce qui rend sa manipulation directe dangereuse. Même si les N-méthyl-N-nitrosoamides sont plus stables que CH2N2, ils sont connus pour leur toxicité et leur explosivité. Dans ce travail, les réacteurs mésofluidiques sont utilisés comme méthode sûre pour réduire la complexité de la préparation du N2O3 et limiter les risques associés à la manipulation des N-méthyl N-nitrosoamides et du CH2N2. Ici, nous établissons un protocole mésofluidique robuste pour la préparation de solutions concentrées (>0,5 M) de N-méthyl-N-nitrosoamides. Les conditions de réaction pour une préparation rapide et quantitative des N-méthyl-N-nitrosoamides ont été étudié à la fois en condition de batch et en flux. Les résultats expérimentaux ont été étayés par les méthodes de calcul de la théorie de density functional theory (DFT). Les méthodes DFT nous ont également aidés à dévoiler les exigences mécanistiques de la N-nitrosation des substrats N-méthylamides par N2O3. Les solutions de précurseurs de diazométhane fraîchement préparées ont été utilisées pour quelques premières tentatives de génération de CH2N2