Étude de l'activation stérile des cellules invariant Natural Killer T (iNKT) après co-culture avec des monocytes cultivés dans un milieu enrichi en lipides

Abstract

L’obésité est une maladie chronique qui ne cesse de croître à l’échelle mondiale. L’un des problèmes majeur réside dans le fait qu’elle augmente le risque de développer des maladies métaboliques et cardiovasculaires ainsi que certains cancers, en lien avec une dyslipidémie. Le laboratoire d’Immuno-métabolisme et Nutrition s’intéresse à l’impact d’un environnement riche en lipides sur les fonctions des cellules immunitaires et particulièrement les cellules T invariantes « Natural Killer » (iNKT). Ces cellules jouent un rôle central dans la régulation de la réponse immune grâce à leur capacité à s’activer rapidement en réponse à la présentation d'antigènes lipidiques par le CD1d, exprimé à la surface des cellules présentatrices d’antigènes (APCs). Le laboratoire a mis en évidence une activation chronique des cellules iNKT du sang périphérique de patients obèses associée à une apoptose accrue et à un dysfonctionnement. De plus, une augmentation du CD1d à la surface des monocytes des patients obèses a été observée, suggérant la possibilité que cette augmentation mène à l’activation des cellules iNKT. L’objectif de ce mémoire était d’étudier l’impact d’un environnement riche en lipides sur la modulation du CD1d sur les monocytes et sur leur capacité d’activer les cellules iNKT dans des expériences de co-culture. Nous avons démontré que le traitement des monocytes primaires avec des acides gras saturés induisait de manière dose-dépendante la diminution de l’expression du CD1d à la membrane ainsi qu’une inhibition de l’activation des cellules iNKT se traduisant par une diminution de l’expression des marqueurs d’activation CD25 et CD69 ainsi qu’une baisse de la production d’IFN. Les acides gras insaturés, seuls, n’ont eu aucun impact, par contre ils ont permis de contrecarrer l’inhibition induite par les acides gras saturés. L’analyse des niveaux d’ARNm CD1d suggère toutefois que cette régulation ne s’opère pas au niveau transcriptionnel. La seconde partie du mémoire a porté sur l’étude des ox-LDLs, dont les concentrations plasmatiques sont également élevées chez les personnes obèses. Bien que préliminaires, nos données suggèrent que les ox-LDLs pourraient induire une augmentation de l’expression du CD1d sur les monocytes de l’ordre transcriptionnel, entraînant une activation des cellules iNKT, comme en témoigne l’augmentation des marqueurs d’activation CD25 et CD69 sur les cellules iNKT et de la production des cytokines IFN et IL-4. Ces résultats préliminaires ouvrent la voie à de nombreuses pistes de recherches afin d’élucider les mécanismes régulant l’expression du CD1d et l’activation des cellules iNKT dans le contexte de l’obésité.