Thesis, COLLÉGIALITÉ, FRANZEN Rachelle

Abstract

L’adénomyose est une affection gynécologique fréquente qui se caractérise par l’invasion du myomètre par du tissu endométrial, provoquant dysménorrhée, ménorragies et infertilité. En l’absence de traitement curatif autre que l’hystérectomie, l’exploration de nouvelles approches thérapeutiques est essentielle. Ce mémoire étudie le ciblage de la voie du sphingosine-1-phosphate (S1P), impliquée dans l’inflammation, la fibrose, l’angiogenèse et la migration cellulaire. Deux inhibiteurs de la voie du S1P ont été évalués dans un modèle murin d’adénomyose : le FTY720, modulant les récepteurs S1PRs, et le SKI-5C, inhibiteur de l’enzyme SPHK1 responsable de la synthèse du S1P. Le FTY720, administré précocement, réduit significativement la progression des lésions et leur pénétration dans le muscle utérin. Le SKI-5C, quant à lui, démontre une efficacité en phase tardive. Au niveau moléculaire, les deux composés modulent différemment l’expression de gènes impliqués dans les processus pathologiques, en fonction du moment d’administration. Par ailleurs, les études in vitro sur lignées cellulaires endométriales humaines confirment que le S1P active plusieurs voies de signalisation, notamment dans les cellules épithéliales, et révèlent des effets contrastés des inhibiteurs sur la prolifération cellulaire : inhibiteur pour FTY720, paradoxalement stimulant pour SKI-5C. Ces données soulignent le potentiel d’un ciblage thérapeutique de la voie S1P à deux stades distincts de la maladie. Des études complémentaires, incluant notamment des modèles cellulaires plus complexes, seront nécessaires pour confirmer et affiner cette stratégie.

Adenomyosis is a common gynecological condition characterized by the invasion of endometrial tissue into the myometrium, leading to dysmenorrhea, menorrhagia, and infertility. As hysterectomy remains the only curative option, exploring novel therapeutic approaches is essential. This thesis investigates the potential of targeting the sphingosine-1-phosphate (S1P) pathway, which is involved in inflammation, fibrosis, angiogenesis, and cell migration. Two inhibitors were evaluated in a murine model of adenomyosis: FTY720, which modulates S1P receptors (S1PRs), and SKI-5C, which inhibits the SPHK1 enzyme responsible for S1P synthesis. FTY720, when administered early, significantly reduces lesion progression and invasion into the uterine muscle. SKI-5C, in contrast, shows efficacy at a later disease stage. At the molecular level, both compounds differentially modulate the expression of genes involved in pathological processes, depending on the timing of administration. In parallel, in vitro studies on human endometrial cell lines confirm that S1P activates several signaling pathways, particularly in epithelial cells, and reveal contrasting effects of the two inhibitors on cell proliferation: inhibitory for FTY720, and paradoxically stimulatory for SKI-5C. These findings highlight the therapeutic potential of targeting the S1P pathway at distinct stages of disease progression. Further studies, including more complex cellular models, are needed to confirm and refine this strategy.