Thesis, COLLÉGIALITÉ, FRANZEN Rachelle

Abstract

L’architecture de la cochlée repose sur une matrice extracellulaire (MEC) spécialisée, dont l’intégrité est essentielle au bon fonctionnement de l’audition. Des mutations affectant plusieurs gènes codant pour ses composants ont été associées à des formes de surdité, soulignant l’importance des processus de remodelage tissulaire dans la physiopathologie cochléaire. Dans ce projet, nous nous sommes intéressés à deux régulateurs majeurs de la matrice, les métalloprotéinases matricielles MMP2 et MMP9, appartenant à la famille des gélatinases. Des polymorphismes de MMP2 ayant été associés à l’apparition précoce de la presbyacousie chez l’humain, nous avons étudié l’évolution de la fonction auditive au cours du temps chez des souris sauvages (WT) et knock-out (KO) pour MMP2, afin d’évaluer son implication dans ce processus. Les potentiels évoqués auditifs (ABR) ont révélé qu’en l’absence de MMP2, l’audition était normale à 8 semaines. En revanche, à partir de la 12ème semaine, les souris KO entendent mieux pour des sons de hautes fréquences, et le déclin auditif lié au vieillissement est significativement retardé à tous les âges ultérieurs testés. Des investigations complémentaires seront nécessaires pour comprendre comment l’absence de remodelage matriciel par MMP2 pourrait conférer une protection contre la presbyacousie. Par ailleurs, l’inflammation étant connue pour induire un remodelage de la MEC et moduler l’expression des gélatinases dans divers tissus, nous avons exploré son impact sur l’expression cochléaire de MMP2 et MMP9 dans deux contextes distincts. Dans un premier modèle, l’inflammation a été induite ex vivo par l’IL-1β : cette cytokine n’a pas modifié la transcription de MMP2, mais a fortement et progressivement induit celle de MMP9 dès 2 h de traitement, en plus de provoquer son accumulation protéique dans la région des cellules ciliées. Dans un second modèle, nous avons évalué in vivo les effets d’un traumatisme sonore sur l’expression des deux enzymes. Une réponse inflammatoire modeste a été déclenchée et les données de RT-qPCR n’ont montré qu’une tendance d’augmentation légère et transitoire des deux gélatinases. Les immunofluorescences ont néanmoins révélé une accumulation protéique de MMP2 dans les structures osseuses, ainsi qu’une augmentation de MMP9 dans l’organe de Corti et le ganglion spiral. Globalement, nos résultats suggèrent une régulation différentielle des deux gélatinases par l’inflammation cochléaire, bien que des études supplémentaires soient nécessaires pour approfondir ces observations.