Thesis, COLLÉGIALITÉ, FRANZEN Rachelle

Abstract

La préservation de la fertilité chez les jeunes patientes atteintes de cancer constitue un enjeu crucial, en raison des effets gonadotoxiques de certaines chimiothérapies. En particulier, l’administration d’agents alkylants (cyclophosphamide et busulfan) induit une déplétion de la réserve ovarienne par deux mécanismes principaux : l’apoptose des cellules folliculaires et l’activation prématurée des follicules primordiaux, principalement via la voie PI3K/Akt/mTOR. Dans ce contexte, une stratégie innovante de pharmacoprotection a été développée, reposant sur l’inhibition ciblée de cette voie. Le BEZ235, un double inhibiteur PI3K/mTOR, présente un intérêt particulier par son action combinée sur deux composantes majeures de la voie de signalisation folliculaire. Notre étude vise à évaluer in vivo, l’effet protecteur du BEZ235 administré en amont d’un traitement de chimiothérapie sur la fonction et la réserve ovarienne. Quarante-huit souris femelles C57BL/6 âgées de 8 semaines ont été réparties en trois groupes : contrôle (véhicule), chimiothérapie seule (combinaison de cyclophosphamide et busulfan), et BEZ235 suivi de la chimiothérapie. Les effets ont été évalués à 24 heures et 21 jours post-chimiothérapie. Les cycles œstraux ont été suivis quotidiennement pendant 21 jours. Les ovocytes ont été récupérés après une hyperstimulation ovarienne. Les ovaires récoltés ont été fixés ou congelés pour des analyses histologiques, transcriptomiques et protéiques. L’activation folliculaire, la prolifération cellulaire, l’apoptose et les dommages à l’ADN ont été étudiés par immunomarquages. Nos résultats montrent que le BEZ235 présente un effet modulateur sur la voie PI3K/Akt/mTOR, en réduisant notamment le marquage Ki67 et le rapport pAKT/AKT. Il permet ainsi de limiter l’activation prématurée excessive des follicules primordiaux induite par la chimiothérapie. Il contribue également à préserver certains marqueurs de maturation folliculaire au niveau protéique (GDF9, BMP15, AMH), bien que cette préservation ne soit pas observée au niveau transcriptionnel. En revanche, BEZ235 ne parvient pas à empêcher la perte des follicules primordiaux ni les dommages à l’ADN, bien qu’il réduise le nombre de follicules en apoptose à court terme. Enfin, le traitement permet une récupération partielle de la cyclicité ovarienne chez certaines souris. Administré avant la chimiothérapie, le BEZ235 exerce un effet partiel de pharmacoprotection ovarienne, principalement en freinant l’activation de la voie PI3K/Akt/mTOR. Cependant, son incapacité à prévenir la perte folliculaire et les dommages à l’ADN limite son efficacité globale. Des études complémentaires sont nécessaires pour optimiser son usage, via des ajustements de dose ou des combinaisons thérapeutiques.