Thesis, COLLÉGIALITÉ, FRANZEN Rachelle

Abstract

Les éosinophiles sont des leucocytes granulocytaires impliqués dans l’asthme éosinophilique où ils contribuent à l’inflammation et au remodelage des voies respiratoires. Des thérapies ciblant les éosinophiles ont été développées en se basant sur leur forte dépendance à la cytokine interleukine-5 (IL-5). L'IL-5 est essentielle à l'éosinophilie et a également été impliquée dans l'activation et la survie des éosinophiles au site d'inflammation. Toutefois, les thérapies ciblant l'IL-5 réduisent mais n'abolissent pas les exacerbations de l'asthme éosinophilique sévère et des éosinophiles activés persistent dans les poumons des patients. Dans ce mémoire, nous tenterons, en caractérisant l’effet de l’absence d’IL-5 sur le transcriptome des éosinophiles, de comprendre les raisons de cette persistance néfaste. Des observations préliminaires ont montré que chez les souris déficientes pour IL-5, l’extravasation et l’acquisition du phénotype activé des éosinophiles infiltrant le poumon étaient maintenues après exposition à l’alarmine interleukine 33 (IL-33) ou à l’Alternaria alternata (AA). Ces observations semblent remettre en question l’idée selon laquelle l’IL-5 serait indispensable à l’activation des éosinophiles dans les tissus périphériques. Le séquençage de l’ARN et les analyses d’expression différentielle des gènes ont confirmé que les éosinophiles infiltrent les poumons des souris exposées à l’IL-33 ou à AA et acquièrent un phénotype activé de type inflammatoire, même en absence d’IL-5. Toutefois, le transcriptome des éosinophiles pulmonaires infiltrés chez les souris déficientes en IL-5 diffère de celui des éosinophiles de type sauvage : il présente une diminution de l’expression des gènes classiques des éosinophiles et une augmentation de l’expression de gènes associés aux réponses des neutrophiles et des cellules myéloïdes. Ces modifications étaient déjà partiellement observées dans la moelle osseuse, en particulier après exposition à l’IL-33, suggérant que la reprogrammation des éosinophiles pourrait survenir de manière systémique sous l’influence de l’IL-5. Nos résultats suggèrent que l’IL-5 n’est pas indispensable à l’activation des éosinophiles dans le poumon, ce qui est cohérent avec la persistance des éosinophiles infiltrés malgré les thérapies anti-IL-5. Toutefois, l’IL-5 semble encore influencer la plasticité et la fonction des éosinophiles, à la fois de manière systémique et locale.