Thesis, COLLÉGIALITÉ, FRANZEN Rachelle

Abstract

Le cancer du sein luminal ER+ métastatique est l’un des sous-types les plus fréquents de cancer du sein. Malgré des avancées majeures, notamment l’association du Palbociclib, inhibiteur des kinases CDK4/6, avec le Fulvestrant, dégradeur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERD), de nombreuses patientes développent une résistance au traitement. Celle-ci résulte de mécanismes variés, incluant des mutations (ESR1, RB1, PIK3CA…) et des réarrangements métaboliques favorisant la survie cellulaire malgré l’inhibition des voies prolifératives. Dans ce contexte, la protéine CD36, impliquée dans le transport des acides gras à longue chaîne et la régulation du métabolisme lipidique, émerge comme un acteur clé potentiel de la résistance thérapeutique. Ce travail explore son rôle dans la résistance au Palbociclib et au Fulvestrant dans deux lignées cellulaires luminales ER+ métastatiques : T-47D et CAMA-1. L’expression de CD36 a été analysée par RT-qPCR et Western Blot. La stabilité de sa protéine et de son ARNm a été évaluée après inhibition de la transcription (actinomycine D) ou de la traduction (cycloheximide). Les profils métaboliques mitochondriaux et glycolytiques ont été comparés via la technologie Seahorse XF. Les résultats montrent une surexpression marquée et stable de CD36 dans la lignée T-47D résistante. Bien que la dépendance à la voie de l’oxydation des acides gras (FAO) semble légèrement accrue pour les cellules résistantes, l’analyse fonctionnelle indique une faible exploitation réelle de cette voie. Le CD36 pourrait donc remplir une autre fonction que l’activation de la FAO, ou refléter une adaptation métabolique différente face au traitement. Par ailleurs, la stabilité de l’ARNm et de la protéine CD36 reste élevée après inhibition de la transcription, tandis qu’une diminution est observée après inhibition de la traduction, suggérant une régulation post-transcriptionnelle dépendante de la traduction favorisant son accumulation. En conclusion, ce travail met en évidence le rôle potentiel de CD36 dans la résistance au traitement Palbociclib/Fulvestrant via des mécanismes métaboliques et post-transcriptionnels, et souligne la pertinence de cibler cette voie pour améliorer la prise en charge du cancer du sein luminal ER+ métastatique.