Étude du rôle de la protéine PVR dans la biogenèse et la sécrétion des vésicules extracellulaires dans le cancer pulmonaire

Abstract

Bien que largement étudié, le cancer pulmonaire, en particulier le cancer non à petites cellules (NSCLC), demeure la principale cause de mortalité liée au cancer dans le monde. Dans ce contexte, la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués reste un enjeu majeur pour le développement de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques. Le laboratoire d’angiogenèse moléculaire (GIGA Cancer, ULiège) s'intéresse aux vésicules extracellulaires (EVs), notamment aux exosomes produits par les cellules tumorales, impliqués dans la communication intercellulaire et divers processus pathologiques. Une étude antérieure a mis en évidence une surexpression de la protéine PVR, une protéine de point de contrôle immunitaire, à la surface des EVs de patients atteints de NSCLC. Afin d’étudier le rôle de cette protéine, une lignée cellulaire murine de cancer du poumon déficiente pour PVR (KO) a été générée par CRISPR-Cas9. L’étude visait à : (1) caractériser les lignées WT et KO via des tests fonctionnels in vitro et in vivo ; (2) analyser les EVs produites et l’impact de PVR sur leur biogenèse, leur contenu et leur fonction. Les résultats montrent que l’ablation de PVR entraîne un ralentissement significatif de la croissance tumorale, confirmé par des tests in vitro (sphéroïdes, tests clonogéniques). Par ailleurs, les cellules délétées pour PVR produisent davantage d’EVs. Ces dernières présentent des propriétés antitumorales lorsqu’elles sont injectées dans des souris porteuses de tumeurs in vivo. De plus, ces exosomes montrent un contenu altéré pour certaines protéines de la voie de biogenèse des exosomes, suggérant une altération des voies de biogenèse des exosomes. On observe notamment que l’absence de PVR perturbe la colocalisation de Rab7 et CD63 dans les corps multivésiculaires (MVB), suggérant une dérégulation de la voie exosomale classique et l’émergence de sous-populations d’EVs enrichies en CD63, potentiellement responsables des effets observés. Ces résultats soulignent l’implication de la protéine PVR dans la croissance tumorale et la biogenèse des EVs, et ouvrent la voie à de futures recherches sur les mécanismes impliqués et leur potentiel thérapeutique.