Mise en forme de principe actif par double émulsion pour application pharmaceutique

Abstract

L’efficacité thérapeutique des inhalateurs à poudre sèche (IPS) est à la base de nombreuses recherches car elle s’élève actuellement à 30%. Trois facteurs influencent l’efficacité thérapeutique de ces appareils respiratoires : la conception, le patient et la formulation de la poudre. Le sujet de ce mémoire s’inscrit dans le cadre du projet de recherche de M. Valentin qui consiste à optimiser la formulation d’un principe actif : le budésonide.

L’objectif de ce mémoire est premièrement la mise en forme de particules de budésonide encapsulé dans une matrice de polymère. Ces particules doivent avoir un diamètre géométrique supérieur à 3m afin d’éviter les phénomènes de dégradation mais également un diamètre aérodynamique inférieur à 5m pour obtenir une déposition efficace dans les voies pulmonaires inférieures. La méthode de double émulsion sera utilisée comme technique d’encapsulation lors de ce travail.

Deuxièmement, ce mémoire consistait à étudier l’influence des différents paramètres mis en jeu afin de contrôler finalement la taille, la morphologie et la porosité des particules. Les paramètres étudiés étaient aussi bien continus (concentration de chaque composé, temps et puissance d’utilisation des équipements mécaniques) que catégoriels (type de PLGA, d’agent porogène et de technique de séchage).

Les résultats montrent que la quantité de stabilisant est responsable de la distribution granulométrique des particules et également de leur morphologie. Il est à noter également que la taille et la porosité des particules finales sont déterminées par le temps et la puissance d’utilisation des homogénéiseurs bien que l’ultra-turrax ait un effet prédominant. En effet, la force de cisaillement provoquée par cet appareillage détermine le diamètre géométrique des particules finales. Cependant, lorsque cette force de cisaillement est trop élevée, la première émulsion est déstabilisée et la porosité diminuée. Deuxièmement, le rapport phase organique/phase aqueuse de la première émulsion est crucial et déterminer la porosité et l’épaisseur finale de la coque. Enfin, le choix de la nature et de la composition de l’agent porogène est déterminant du type de porosité finalement obtenue. Ce dernier point a été approfondi dans ce travail car la porosité est une caractéristique affectant le diamètre aérodynamique des particules et la cinétique de libération du principe actif. La porosité des particules sera d’autant plus élevée que la sphère d’hydratation et la pression osmotique générée par le sel seront élevées.

Trois techniques de séchage ont également été étudiées dans ce travail : la lyophilisation, le séchage à l’étuve et l’atomisation. Le séchage à l’étuve s’est avéré non concluant contrairement à l’atomisation qui permet d’augmenter la porosité des particules. Cette méthode offre des perspectives beaucoup plus vastes, mais la lyophilisation est plus adaptée pour la simple formation de particules de polymère encapsulant un principe actif. Il faut également noter que l’étape de séchage n’a pas d’influence sur la taille finale des particules.

Ensuite, les particules mises en forme par double émulsion ont été caractérisées in vitro grâce au fast-screening impactor (FSI). Ce test nous a permis de visualiser le comportement des particules lyophilisées dans un flux d’air et en présence ou non d’excipient (lactose). Les particules non poreuses s’avèrent être les plus efficaces au niveau de la déposition dans les voies pulmonaires inférieures. Cependant, les particules poreuses offrent probablement une meilleure cinétique de dégradation du polymère et de relargage de principe actif qui pourrait être libéré par diffusion

En conclusion, une large gamme de particules sphériques peut être formée par double émulsion, mais au terme de ce travail, nous sommes capables de contrôler la taille et la porosité des particules en jouant sur des paramètres du procédé. Chaque paramètre doit être déterminé et optimisé suivant le type de particule qui est désiré.