Optimization of Nifurtimox Hydrazine Precursor Synthesis under Microfluidic Conditions

Abstract

This master thesis is part of the FDA-funded project “Biobased Pharmaceuticals” and focuses on the development of sustainable and continuous manufacturing routes for hydrazine precursor of nifurtimox. In this work, the aim was to optimize the synthetic steps leading to the hydrazine precursor of nifurtimox, an important antiparasitic drug, by incorporating biobased building blocks. Continuous flow chemistry was employed to improve productivity, eliminate the use of solvents and minimize the use of additional catalysts. The synthesis was optimized separately into three steps. The first step was successfully optimized under continuous flow conditions, achieving quantitative yield in 36 s with 1 mol% of t-BuOK. The second step, the oxidation, was also fully optimized using hydrogen peroxide giving complete conversion and selectivity within 4 min. These two steps demonstrated long-term stability. Although challenges were encountered in the final hydrazine precursor synthesis due to incompatibilities with residual hydrogen peroxide. This last step still needs to be optimized. However, the project already demonstrates the strong potential of flow chemistry and design of experiments models for efficient, green, and scalable pharmaceutical manufacturing processes.

Ce mémoire fait partie du projet financé par la FDA « Biobased Pharmaceuticals » et se concentre sur le développement de voies de fabrication durables et continues pour le précurseur hydrazine du nifurtimox. Dans ce travail, l’objectif était d’optimiser les étapes de synthèse conduisant au précurseur hydrazine du nifurtimox, un important médicament antiparasitaire, en incorporant des blocs de construction biosourcés. La chimie en flux continu a été employée pour améliorer la productivité, éliminer l’utilisation de solvants et minimiser l’utilisation de catalyseurs supplémentaires. La synthèse a été optimisée séparément en trois étapes. La première étape a été optimisée avec succès sous conditions de flux continu, atteignant un rendement quantitatif en 36 s avec 1 mol% de t-BuOK. La deuxième étape, l’oxydation, a également été entièrement optimisée en utilisant le peroxyde d’hydrogène, donnant une conversion et une sélectivité complètes en 4 min. Ces deux étapes ont démontré une stabilité de synthèse au cours du temps. Malheureusement la synthèse finale du précurseur hydrazine fait face à une difficulté en raison d’incompatibilités avec le peroxyde d’hydrogène résiduel. Cette dernière étape doit encore être optimisée. Cependant, le projet démontre déjà le fort potentiel de la chimie en flux pour des procédés de fabrication pharmaceutique efficaces et verts.