Development of thermoresponsive polyphosphate covalent hydrogels for biomedical applications

Abstract

Les polyphosphates dégradables et biocompatibles suscitent un intérêt croissant en tant que candidats pour des applications biomédicales et pharmaceutiques, en particulier dans l’ingénierie tissulaire et la délivrance de médicaments. En effet, la chaîne latérale présente sur chaque atome de phosphore de l’unité répétitive influence les propriétés des polyphosphates, telles que l’hydrophilie . Lorsque la chaîne latérale est un groupement éthyle, le poly(phosphate d’éthyle) correspondant possède la propriété remarquable de thermorépondance, présentant une température critique inférieure de solubilité (LCST) dans l’eau, dans laquelle il est soluble jusqu’à une température d’environ 35 °C. Dans ce contexte, la synthèse d’hydrogels covalents à partir de ces polyphosphates thermosensibles paraît prometteuse, en particulier pour le développement d’implants à libération prolongée de protéines thérapeutiques, un domaine qui reste encore aujourd’hui un défi. En principe, à température ambiante (c’est-à-dire en dessous de la LCST), le gonflement de l’hydrogel permettrait le chargement de protéines par diffusion au sein du réseau de polyphosphate. Une fois placé à température corporelle, c’est-à-dire au-dessus de la LCST, la contraction et l’effondrement du réseau de polyphosphate piégeraient les protéines à l’intérieur, la libération étant alors contrôlée par la vitesse de dégradation des chaînes de polyphosphate. Ce travail décrit la synthèse de polyphosphates thermosensibles. Des copolymères de polyphosphate bien définis, contenant des unités d’éthylphosphate et des groupements photoréactifs, sont synthétisés en faisant varier la masse molaire, la composition et l’architecture. L’impact de ces paramètres macromoléculaires sur la LCST des copolymères est étudié. La photo-réticulation de ces copolymères en réseaux covalents est ensuite examinée. Enfin, le comportement thermosensible et les propriétés mécaniques des hydrogels covalents obtenus ont été étudiés .

Degradable and biocompatible polyphosphates are getting increasing attention as candidates for biomedical and pharmaceutical applications, particularly in tissue engineering and drug delivery. Indeed, the pendant chain present on each phosphorus atom of the repeating unit influences the polyphosphate properties, such as the hydrophilicity. Remarkably, when the pendant chain is an ethyl group, the corresponding poly(ethyl phosphate) exhibits a lower critical solution temperature (LCST) in water, where it is soluble up to a temperature around 35°C. In this scope, the synthesis of hydrogels from these thermosensitive polyphosphates appears promising, especially for developing carriers for the sustained release of therapeutic proteins, which remains a challenge today. In principle, at room temperature (i.e. below the LCST), swelling of the hydrogel would allow loading of proteins by efficient diffusion within the polyphosphate network. Once placed at body temperature, i.e. above the LCST, shrinkage and collapse of the polyphosphate network would trap the proteins inside, with release controlled by the rate of degradation of the polyphosphate chains. This work describes the synthesis of thermosensitive polyphosphate. Well-defined polyphosphate copolymers containing ethylphosphate and photoreactive groups are synthesised by varying the molar mass, composition and architecture. The impact of these macromolecular parameters on the LCST of the copolymers is studied. The photo-crosslinking of these copolymers into covalent networks is then investigated. The temperature responsive behaviour and the mechanical properties of the resulting hydrogels have been finally studied.