Thesis, FRANZEN Rachelle

Abstract

La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune multisystémique rare caractérisée par une atteinte endothéliale précoce (vasculopathie), une activation immunitaire et un infiltrat inflammatoire conduisant à une fibrose progressive de multiples organes. Elle se manifeste par une fibrose cutanée de sévérité variable ainsi qu’une atteinte de certains organes internes, notamment les poumons, le cœur, les reins et le tractus digestif. Cette grande hétérogénéité rend le diagnostic, le suivi et la prise en charge thérapeutique particulièrement complexes. À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement curatif, soulignant la nécessité d’une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce contexte, CEMIP (Cell migration-inducing and hyaluronan-binding protein également appelée KIAA1199 ou Hybid) apparaît comme une cible intéressante. Des travaux récents, notamment dans l’arthrose, ont mis en évidence ses propriétés pro-inflammatoires et pro-fibrosantes. De plus, des données préliminaires issues du laboratoire de rhumatologie suggèrent son implication dans les mécanismes pathologiques majeurs de la SSc. En effet, une augmentation de son expression a été observée dans des fibroblastes dermiques humains après une stimulation prolongée par le TGF-β, ainsi qu’une surexpression de cette protéine dans la peau de modèles murins de SSc. L’objectif de ce travail est de mieux caractériser le rôle de CEMIP dans les processus fibrosants associés à la maladie, en particulier dans l’activation des fibroblastes dermiques humains en fibroblastes activés ou myofibroblastes. Pour répondre à cet objectif, des fibroblastes humains dermiques ont été stimulés par du TGF-b ainsi que par du milieu conditionné (MC) provenant de cellules endothéliales humaines activées par du TGF-b et de l’IL- 1b. En parallèle, un modèle murin de SSc induite par l’HOCl a été utilisé dans des souris sauvages (WT) ainsi que des souris knock-out (KO) pour CEMIP afin d’étudier son rôle in vivo. Ce mémoire vise à mieux comprendre l’implication de CEMIP dans la physiopathologie de la SSc à l’aide d’un modèle in vitro humain et d’un modèle in vivo murin KO pour CEMIP.