Thesis, FRANZEN Rachelle

Abstract

En 2024, le cancer du sein restait le plus fréquemment diagnostiqué mondialement et la première cause de mortalité par cancer chez les femmes. Les formes luminales exprimant le récepteur des œstrogènes (ER) et de la progestérone (PR) représentent environ 70 % des cas et sont principalement traitées par hormonothérapie. Cependant, environ 40 % de ces tumeurs développent des résistances thérapeutiques, notamment en raison de mutations, de modifications épigénétiques et d'une dérégulation de la signalisation en aval. S'appuyant sur des résultats préliminaires montrant qu’une administration pulsée d'œstradiol (E2), par rapport à une exposition continue, augmente l'expression du récepteur œstrogénique alpha (ER⍺), ce projet visait à évaluer si l'E2 pulsé peut améliorer la sensibilité à l’hormonothérapie dans des lignées cellulaires de cancer du sein ER+ (CAMA-1, T47D, MCF-7). En effet, notre hypothèse postule qu’un niveau élevé de récepteurs multiplie les cibles thérapeutiques et optimise l’efficacité des traitements. Ce travail s’est articulé en deux parties. La première partie a permis de caractériser, par Western blot, l'impact d'un traitement d’E2 pulsé, comparé à un traitement continu, dans des lignées cellulaires de cancer du sein. Les résultats ont révélé qu’une exposition continue à l’E2 pendant 72 h entraînait une diminution de l’expression du récepteur ER⍺, tandis que le traitement pulsé induisait, au contraire, une augmentation de son expression. Dans un second temps, l’exploration des mécanismes sous-jacents a exclu l’implication d’une régulation transcriptionnelle de novo. En revanche, l’utilisation de cycloheximide supporte l’hypothèse d’un contrôle traductionnel, cet inhibiteur abolissant sélectivement la hausse d’ER⍺ induite par les pulses d’E2. Enfin, le blocage du protéasome 26S par le MG132 n’a montré aucune inversion du profil d’expression différentiel entre les deux cinétiques. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent qu'une exposition pulsée d’E2 permet d’augmenter l’expression d’ER⍺ via des mécanismes traductionnels, offrant ainsi un levier pour améliorer la sensibilité des cellules cancéreuses aux hormonothérapies.