Thesis, FRANZEN Rachelle

Abstract

Le système lymphatique assure le maintien de l’homéostasie tissulaire en drainant les fluides interstitiels, en participant à l’absorption des lipides intestinaux et en contribuant à la surveillance immunitaire. Lorsque ce réseau est altéré, une accumulation chronique de liquide riche en protéines se développe dans les tissus et conduit à l’apparition d’un lymphoedème. Dans les pays développés, cette pathologie survient principalement à la suite de traitements anticancéreux impliquant une chirurgie ganglionnaire et/ou une radiothérapie. Malgré son impact important sur la qualité de vie des patients, aucun traitement curatif n’est actuellement disponible. Le lymphoedème chronique se caractérise par quatre altérations histopathologiques majeures : une inflammation chronique, une fibrose sous-cutané, une expansion du tissu adipeux et des modifications structurelles et fonctionnelles du réseau lymphatique. Ces phénomènes sont étroitement liés et entretiennent un cercle vicieux. Dans ce contexte, la protéine FABP4 (Fatty Acid Binding Protein 4) représente une cible d’intérêt. Principalement exprimée par les adipocytes, les macrophages et les cellules endothéliales lymphatiques, elle intervient dans le transport intracellulaire des acides gras, la régulation du métabolisme lipidique et de l’inflammation. Son expression dans plusieurs types cellulaires impliqués dans la physiopathologie du lymphoedème suggère qu’elle pourrait participer aux mécanismes responsables de l’expansion du tissu adipeux, de l’inflammation chronique, de la fibrose et des altérations du réseau lymphatique. Ce mémoire avait pour objectif d’évaluer l’implication potentielle de FABP4 dans le lymphoedème secondaire. Pour cela, un modèle murin de lymphoedème secondaire a été utilisé. Une attention particulière a été portée au développement et à la standardisation de méthodes quantitatives d’analyse histologique permettant d’évaluer objectivement les différentes caractéristiques tissulaires de la maladie. Parallèlement, l’efficacité de stratégies d’inhibition de FABP4 a été étudiée in vitro dans des cellules endothéliales lymphatiques, puis in vivo à l’aide d’un inhibiteur pharmacologique administré dans le modèle murin. L’ensemble de ce travail vise à mieux comprendre le rôle potentiel de FABP4 dans les mécanismes biologiques qui sous-tendent la progression du lymphoedème secondaire chronique et à évaluer son intérêt comme cible thérapeutique potentielle.