Mécanismes de régulation de la lipolyse dans les adipocytes

Abstract

Les cellules cancéreuses sont connues pour être constamment en expansion et pour avoir besoin d’énormément d’énergie pour subvenir à la transformation et la prolifération tumorale. Les adipocytes, qui peuvent entourer des tumeurs, notamment au niveau du cancer prostatique ou du cancer du sein, représentent un apport non-négligeable de lipides aux cellules cancéreuses. La lipolyse permet la dégradation du triacylglycérol se trouvant au sein des gouttelettes lipidiques en 3 acides gras libres et en une molécule de glycérol. Ces acides gras représentent une source d’énergie et de messagers secondaires directement disponibles pour les cellules cancéreuses. La lipolyse est divisée en 3 étapes consistant chacune en l’hydrolyse d’un acide gras de la molécule de triacylglycérol. Nous nous sommes intéressés aux gènes régulant la première étape dite limitante (la lipase ATGL, son activateur CGI-58 et son inhibiteur G0S2) ainsi qu’au gène de l’enzyme de la seconde étape (HSL). Lors d’une première série d’expériences de co-cultures avec des pré-adipocytes et des cellules cancéreuses, nous avons remarqué que le gène G0S2 était relativement plus réprimé que les autres gènes de protéines régulatrices de la lipolyse à l’exception d’HSL. Nous nous sommes donc penchés sur les différents facteurs qui pouvaient altérer l’expression des gènes régulateurs de la lipolyse au niveau transcriptionnel et au niveau protéique. Nous avons remarqué que le milieu de culture était progressivement acidifié par les cellules cancéreuses. Or, il est bien établi que le microenvironnement tumoral est acide. Lors de la suite des manipulations, nous avons acidifié le milieu de culture des pré-adipocytes jusqu’à des valeurs de pH proches de celles rencontrées dans le microenvironnement tumoral. Nous avons analysé la régulation de l’expression des 4 gènes régulateurs de la lipolyse en fonction du pH. En parallèle, nous avons observé une augmentation considérable du taux de lipolyse dans les pré-adipocytes cultivés à un pH acide. Nous avons également noté un blocage de la glycolyse et une altération de la phosphorylation de la kinase Akt à pH acide. L’utilisation d’inhibiteurs spécifiques montre que le blocage de la glycolyse ou de la voie PI3K/Akt récapitule la plupart des régulations induites par la culture à pH acide. Afin de déterminer le rôle de G0S2 dans la régulation de la lipolyse à pH acide, nous avons tenté de créer des pré-adipocytes surexprimant G0S2 de façon inductible. Cependant, les clones que nous avons isolés ne présentaient pas les caractéristiques requises pour atteindre cet objectif. L’utilisation d’autres modèles de pré-adipocytes ou d’autres systèmes inductibles devra être envisagée pour finaliser cette partie du travail. L’ensemble des résultats de nos manipulations nous amène à penser que les cellules cancéreuses sont capables de modifier la lipolyse des adipocytes notamment en réprimant l’expression de G0S2 dans les adipocytes qui les entourent. Nos observations ouvrent la porte à de futures thérapies contre ces types de cancer où l’inhibition de G0S2 joue un grand rôle.