Mécanismes de régulation de la lipolyse dans les adipocytes

Abstract

Des perturbations du métabolisme lipidique sont observées durant la progression cancéreuse et sont associées à un pronostic défavorable notamment dans les cancers du sein, de la prostate et du colon. Il a été démontré que la lipolyse des adipocytes contribue à la progression cancéreuse en fournissant des acides gras aux cellules tumorales. Il est dès lors de plus en plus admis que les acteurs du métabolisme lipidique constituent des cibles de choix dans le développement de thérapies anticancéreuses. Certaines études ont abordé les interactions entre cellules tumorales et adipocytes, mais les effets des cellules cancéreuses sur les adipocytes ne sont que peu caractérisés. Il est bien établi que les cellules cancéreuses acidifient leur microenvironnement et une analyse précise des conséquences de cette acidification permettra de mieux comprendre la physiologie tumorale. Afin de mimer cette acidité du microenvironnement tumoral, nous avons réalisé des cultures de préadipocytes 3T3-L1 à pH acide ce qui a eu pour conséquence d’accroître la lipolyse. Dans un premier temps, nous avons tenté de déterminer la contribution relative de la lipophagie et des lipases cytosoliques à cette augmentation de la lipolyse en traitant les cellules avec différents inhibiteurs pharmacologiques. Ensuite, nous avons confirmé la régulation négative à pH acide de G0S2 (G0/G1 switch gene 2), un inhibiteur de l’adipose triglycéride lipase (ATGL) dont le turnover rapide permet aux cellules d’ajuster rapidement le taux de lipolyse en fonction du statut nutritionnel et hormonal. Nous avons également mesuré l’expression d’HIG2, un autre inhibiteur d’ATGL, et évalué l’implication de Nur77 (protéine régulatrice de PPARγ) dans la régulation de G0S2. Finalement, nous avons tenté de déterminer si l’inhibition de G0S2 participait à la lipolyse induite à pH acide, et par la co-culture avec des cellules tumorales, en utilisant des cellules 3T3-L1 qui le surexpriment de manière inductible.