Preuve de principe de l'utilisation de virus HSV oncolytique "ciblé" et "armé" pour induire l'apoptose de manière ciblée dans des glioblastomes.

Abstract

Le glioblastome multiforme est la forme la plus agressive et la plus répandue des tumeurs gliales. La gravité de ce cancer est définie par sa propagation très rapide, son haut taux de récidive, sa capacité de migration vers la zone sous-ventriculaire et le très mauvais pronostic associé. Malgré les thérapies actuelles, les patients atteints de GBM présentent une survie en général de 12 à 15 mois en raison des récidives particulièrement fréquentes. Il est donc primordial de développer de nouvelles méthodes thérapeutiques qui permettront non seulement de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses mais également d’empêcher toute rechute due aux cellules souches tumorales qui peuvent échapper à la résection. Un nouvel espoir dans la lutte contre ce cancer est l’utilisation de virus atténués, dont fait partie oHSV. L’objectif de cette étude est de générer un Herpès virus oncolytique ciblé et armé, dont l’injection directe dans la zone tumorale in vivo permettra la reconnaissance spécifique des cellules tumorales et l’induction de leur mort. Dans ce travail, nous avons généré une cassette pNES_sTRAIL qui permet l’expression d’une forme soluble de la protéine TRAIL sous le contrôle d’un promoteur nestine, un promoteur activé dans les cellules souches du glioblastome. Grâce à l’utilisation de vecteurs lentiviraux, nous avons démontré l’expression de la protéine sTRAIL dans le cytoplasme de cellules transfectées et transduites, indiquant que le promoteur nestine est bien actif dans les cellules issues de glioblastome. Suite à cela, nous avons prouvé que la protéine sTRAIL induit l’apoptose des cellules issues de lignées cancéreuses gliales transduites avec le virus encodant la cassette pNES_sTRAIL et n’a aucun effet dans les cellules dans lesquelles le promoteur nestine est inactif, confirmant l’efficacité de la construction. Ces différentes observations confirment la spécificité du promoteur et l’efficacité de la protéine de fusion dans l’induction de l’apoptose. Ces résultats prometteurs offrent beaucoup d’espoir pour la construction d’un oHSV oncolytique.