Conception de modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMPA - Contribution à la synthèse des 1,4-benzothiazines 1,1-dioxydes

Abstract

La synthèse d’un dérivé benzothiazine 1,1-dioxyde, à savoir le 4-(2-fluoroéthyle)-7-phénoxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine 1,1-dioxyde (VI), a été étudiée sur base de cinq stratégies différentes (voie n°1-5) à partir de cinq précurseurs distincts : le 2-aminothiophénol (1), la p-anisidine (2), la 4-bromo-2-fluoroaniline (3), le 2-amino-6-méthoxybenzothiazole (4) et le chlorhydrate de 4-amino-3-chlorophénol (5). La démarche préférentielle consistait dans un premier temps à obtenir une benzothiazin-3-one, pour ensuite l’oxyder en dérivé 1,1-dioxyde, réaliser un couplage de Buchwald-Hartwig ou de Chan-Lam en position 7, et alkyler l’amine par une chaîne fluorée. En fonction de la voie adoptée, un ou plusieurs intermédiaires ont été synthétisés. La voie n°1 semble être la plus prometteuse avec un nombre d’étapes réduit et la synthèse du composé 1,1-dioxyde, contrairement à la voie n°2 où le premier intermédiaire n’a pu être formé. De plus, étant donné la présence d’un atome de fluor, le précurseur (3) n’a pas permis d’obtenir de composé cyclique, tout comme le voie n°5. Les résultats relatifs à la voie n°4 supposent la présence d’un produit dimérisé du à la formation d’un pont disulfure entre deux molécules de 5-méthoxy-2-aminothiophénol.

The synthesis of a benzothiazine 1,1-dioxide derivative, which is 4-(2-fluoroethyl)-7-phenoxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine 1,1-dioxide (VI), has been studied, based on five different strategies (route n°1-5) beginning with five distinct precursors: 2-aminothiophenol (1), p-anisidine (2), 4-bromo-2-fluoroaniline (3), 2-amino-6-methoxybenzothiazole (4) and 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride (5). The reasoning of synthesis firstly consisted in obtaining a benzothiazin-3-one, which is then transformed in a 1,1-dioxide derivative. In a third time, a Buchwald-Hartwig or Chan-Lam coupling is realized at the 7-position of this compound, and the nitrogen atom is alkylated by a fluorinated chain. According to the chosen route, one or more intermediates were synthetized. Route n°1 seems to be the most promising due to its small number of steps and the synthesis of the 1,1-dioxide compound, compared to route n°2 by which the first intermediate was not formed. Moreover, due to the presence of a fluorine atom in precursor (3), no cyclic product was obtained. The same fact was observed for route n°5. Regarding route n°4, results assumed the formation of a dimeric compound because of the disulphide bridge between two molecules of 5-methoxy-2-aminothiophenol.