Thesis, FRANZEN Rachelle

Abstract

Le carcinome non à petites cellules (NSCLC) constitue l’une des principales causes de mortalité par cancer dans le monde. Si l’immunothérapie néoadjuvante anti-PD-1 a modifié sa prise en charge, une proportion importante de patients ne répond pas au traitement, et les mécanismes de résistance restent mal compris. La surexpression de RICTOR, composante essentielle du complexe mTORC2, est observée dans une fraction des NSCLC et associée à un pronostic défavorable, mais son rôle dans le microenvironnement immunitaire tumoral demeure encore peu exploré. Ce mémoire s’appuie sur l’analyse bioinformatique de données de séquençage d’ARN à cellule unique (scRNA-seq) issues d’un modèle murin génétique de NSCLC surexprimant RICTOR (KPR : Tg-LSL-KRASG12D TRP53lox/lox-RICTOROE) comparé au modèle contrôle KP, à deux stades de progression tumorale (Early : 1 mois ; Late : 3 mois post-induction). L’objectif était d’identifier une signature transcriptomique immunitaire associée au contexte KPR Late, puis d’évaluer son association avec la réponse à l’immunothérapie dans une cohorte humaine de NSCLC (Liu et al., 2025, Cell ; GSE243013 ; n = 243 patients, 1 239 631 cellules, 51 types cellulaires annotés). Après contrôle qualité et intégration, 46 521 cellules immunitaires murines CD45+ ont été retenues. Les macrophages représentaient la population majoritaire du compartiment immunitaire (environ 70 %). Un reclustering ciblé a permis d’identifier dix sous-populations macrophagiques distinctes. Les signatures candidates ont été construites à partir de marqueurs différentiels identifiés par FindMarkers, converties en orthologues humains, puis projetées sur 9 292 pseudobulks via trois approches complémentaires : scoring UCell, analyse différentielle gène par gène avec DESeq2, et test compétitif de gene set avec camera/limma-voom. Les résultats suggèrent que la surexpression de RICTOR est associée à un remodelage transcriptomique du compartiment macrophagique murin. Certaines signatures montrent des associations partielles avec le statut de réponse pathologique dans les données humaines, bien que ces associations varient selon la signature et le sous-type macrophagique considérés. Ces résultats restent exploratoires, notamment parce que les échantillons humains proviennent de pièces de résection post-traitement.